Le métabolisme des lipides est essentiel à toutes formes de vie et son étude est particulièrement importante chez les vertébrés. En effet, 80% de la masse sèche du cerveau est composée de lipides et ceux qui constituent la myéline des neurones doivent être recyclés en permanence tout au long de la vie de l'animal. Par conséquent, il n'est pas surprenant que beaucoup de maladies neurodégénératives et de troubles psychiatriques soient liés à une altération du métabolisme lipidique dans le cerveau et dans le foie, ce dernier contrôlant l'homéostasie lipidique systémique (au niveau de l'organisme). Au sein de la cellule eucaryote, les contacts entre organelles créent des microdomaines qui jouent un rôle majeur dans la régulation des activités intracellulaires clés et des voies de signalisation. Cependant, le rôle joué par les contacts inter-organelles dans le contrôle des activités systémiques liées à la régulation de l'homéostasie lipidique intracellulaire et systémique reste encore inconnu. L'étude illustrée dans cette thèse de doctorat examine l'organisation ultrastructurale et la dynamique du contact inter-organelles établie par des feuillets de réticulum endoplasmique rugueux incurvé, étroitement enroulés autour des mitochondries (wrappER). Pour comprendre la fonction in vivo de ce contact inter-organelles, des fractions de foie de souris enrichies en mitochondries associées au wrappER ont été analysées par transcriptomique, protéomique et lipidomique. La signature biochimique du wrappER indique qu'il est impliqué dans la biogenèse des lipoprotéines de très basse densité (VLDL) qui sont des particules contenant des lipides neutres que le foie sécrète dans la circulation sanguine pour maintenir l'homéostasie lipidique systémique. L'altération des contacts wrappER-mitochondries réduit la sécrétion de VLDL et augmente les acides gras hépatiques, les gouttelettes lipidiques et le contenu en lipides neutres. De la même manière, l'ablation hépatique aiguë de Mttp, le régulateur le plus en amont de la biogenèse des VLDL, reproduit ce phénotype de dyslipidémie hépatique et favorise le remodelage du contact wrappER-mitochondries. La découverte de la participation des contacts wrappER-mitochondries à la biologie des VLDL indique une implication des contacts inter-organelles dans la biologie des lipides hépatiques et l'homéostasie des lipides systémiques. Ainsi, cette étude inaugure l'étude de la régulation des flux lipidiques et l'homéostasie lipidique dans le cerveau à partir de l'ultrastructure, de la fonction et de la dynamique des contacts réticulum endoplasmique-mitochondries. / Lipid metabolism is central to all forms of life. In vertebrates, its study is particularly important because 80% of the dry mass of the brain is composed of lipids and because those that make up the myelin of neurons must be continuously recycled throughout the decades of the animal's life. Not surprisingly, a plethora of neurodegenerative diseases and psychiatric disorders are linked to altered lipid metabolism in the brain as well as in the liver, which controls systemic (organism-level) lipid homeostasis. Within the eukaryotic cell, contacts between organelles create microdomains that play major roles in regulating key intracellular activities and signaling pathways, but whether inter-organelle contacts also control systemic activities related to the regulation of intracellular and systemic lipid homeostasis remains unknown. The study illustrated in this PhD thesis reports the ultrastructural organization and dynamics of the inter-organelle contact established by sheets of curved rough endoplasmic reticulum closely wrapped around the mitochondria (wrappER). To elucidate the in vivo function of this inter-organelle contact, mouse liver fractions enriched in wrappER-associated mitochondria were analyzed by parallel transcriptomics, proteomics, and lipidomics analysis. The biochemical signature of the wrappER points to a role of this compartment in the biogenesis of very-low-density lipoproteins (VLDL), the neutral lipid containing particles that the liver secretes in the bloodstream to maintain systemic lipid homeostasis. Altering wrappER-mitochondria contacts curtails VLDL secretion and increases hepatic fatty acids, lipid droplets, and neutral lipid content. Conversely, acute liver-specific ablation of Mttp, the most upstream regulator of VLDL biogenesis, recapitulates this hepatic dyslipidemia phenotype and promotes remodeling of the wrappER-mitochondria contact. The discovery that wrappER-mitochondria contacts participate in VLDL biology indicates an involvement of inter-organelle contacts in hepatic lipid biology and systemic lipid homeostasis. Consequently, this study opens up the possibility of investigating the regulation of lipid fluxes and lipid homeostasis in the brain from the ultrastructure, function and dynamics of ER-mitochondria contacts in this organ.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/70308 |
| Date | 08 May 2024 |
| Creators | Anastasia, Irene |
| Contributors | Pellegrini, Luca, Toth, Katalin |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | thèse de doctorat, COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | 1 ressource en ligne (xv, 130 pages), application/pdf, application/zip, text/plain |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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