Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / Au Canada, le cancer de la prostate (CaP) est le type de cancer le plus courant chez les hommes. Environ 30% des patients atteints de CaP développent une récidive après la chirurgie ou la radiothérapie, et pour laquelle il n'existe toujours pas de traitement curatif. Il est connu que le récepteur aux androgènes (AR) remplit des fonctions oncogéniques importantes pour la progression de cette maladie. Il a aussi été découvert qu'AR met en place une reprogrammation du métabolisme tumoral dans les cellules de CaP de façon à soutenir leur prolifération excessive. Dans le cadre de mon doctorat, j'ai cherché à mieux comprendre la reprogrammation du métabolisme cellulaire qui s'établit dans le CaP afin de trouver de nouvelles vulnérabilités métaboliques et de déterminer le potentiel thérapeutique y étant associé. Une synthèse des connaissances actuelles centrées autour du métabolisme cellulaire dans le CaP a permis de comprendre d'une part qu'AR contrôle simultanément plusieurs voies cataboliques et anaboliques pour promouvoir une production et une consommation d'énergie visant à stimuler la prolifération tumorale. D'autre part, les données suggèrent un rôle potentiel de l'enzyme cytoplasmique isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1) dans les cellules de CaP. Les profils d'expression et d'activité des IDH ont montré qu'IDH1 est prédominante dans le CaP et qu'elle est spécifiquement stimulée par les androgènes. Par analyse de flux extracellulaires, il est montré à l'aide d'outils génétiques et pharmacologiques qu'IDH1 contribue de façon significative à la respiration mitochondriale dans le CaP. Les niveaux de métabolites obtenus par chromatographie en phase gazeuse-spectrométrie de masse (GC-MS) montrent que l'activité d'IDH1 est essentielle à l'activation AR-dépendante du cycle de Krebs dans les cellules de CaP, spécifiquement à la stimulation du flux de carbones du pyruvate issu de la glycolyse. Ces données indiquent que les cellules de CaP utilisent un cycle de Krebs non-conventionnel combinant un sentier hybride entre la mitochondrie et le cytoplasme afin d'effectuer la respiration mitochondriale et produire de l'énergie. Finalement, le blocage d'IDH1 réduit la prolifération dans des lignées cellulaires de CaP, ralentit la croissance tumorale in vivo, et diminue la croissance d'organoïdes de cancer provenant de la prostate de patients atteints de CaP. Ces données démontrent qu'IDH1 représente une vulnérabilité métabolique potentiellement exploitable au niveau clinique pour traiter plus efficacement les patients atteints de CaP. / In Canada, prostate cancer (PCa) is the most common type of cancer in men. About 30% of PCa patients develop recurrence following surgery or radiotherapy, and for which no curative treatments are currently available. It is known that the androgen receptor (AR) plays important oncogenic functions in the progression of this disease. It has also been discovered that AR drives a reprogramming of tumor metabolism in PCa cells to support their excessive proliferation. In my doctoral work, I sought to better comprehend the reprogramming of cell metabolism that occurs in PCa to identify novel metabolic vulnerabilities and determine their therapeutic potential. A review of the current knowledge centered around cell metabolism in PCa has allowed to understand on one hand that AR simultaneously controls several catabolic and anabolic pathways to promote the production and the consumption of energy to induce the proliferation of tumor cells. On the other hand, the data suggest a potential role of the cytoplasmic isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) enzyme in PCa cells. The IDH expression and activity profiles have shown that IDH1 is predominant in PCa and that it is specifically stimulated by androgens. By extracellular flux analysis, it is shown using genetic and pharmacological tools that IDH1 significantly contributes to the mitochondrial respiration in PCa. The metabolite levels obtained using gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS) shows that IDH1 activity is essential for AR-dependent activation of the Krebs cycle in PCa cells, specifically for stimulating the carbon flux from glycolysis-derived pyruvate. These data indicate that PCa cells use an unconventional Krebs cycle combining a hybrid pathway between the mitochondria and the cytoplasm to perform mitochondrial respiration and produce energy. Finally, the IDH1 blockade reduces proliferation of PCa cell lines, slows tumor growth in vivo, and decreases the growth of cancer organoids generated from the prostate of PCa patients. These data demonstrate that IDH1 represents a potentially key metabolic vulnerability in this disease that could be exploited clinically to treat PCa patients more effectively.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/122467 |
| Date | 10 August 2023 |
| Creators | Gonthier, Kevin |
| Contributors | Audet-Walsh, Étienne |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | 1 ressource en ligne (xxiii, 173 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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