Orientador: Prof. Dr. Tiago Rodrigues / Tese (doutorado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Biossistemas, 2014. / Fenotiazinas (FTZ) sao farmacos psicotropicos utilizados no tratamento de
esquizofrenia. Foram relatadas diversas propriedades biologicas interessantes das
FTZ, dentre elas, efeitos na prevencao do cancer, atividade pro-apoptotica e
reversao da resistencia a multiplas a drogas (MDR) por inibicao da glicoproteina P
(Pgp). Neste trabalho, nos avaliamos os efeitos citotoxicos das FTZ sobre celulas
leucemicas humanas que expressam ou nao o fenotipo MDR Lucena-1 e K562,
respectivamente e os mecanismos de morte celular envolvidos. Nossos resultados
demonstraram que as FTZ apresentaram atividade citotoxica nas linhagens K562 e
Lucena-1 de maneira concentracao-dependente. Nos observamos que apesar da
efetividade das FTZ ser praticamente a mesma nas celulas K562 e Lucena-1 os
mecanismos envolvidos no processo de morte celular sao bastante distintos. A
morte celular induzida por FTZ em celulas K562 parece ocorrer por apoptose e e
disparada por aumento subito de Ca2+ citosolico, geracao de especies reativas de
oxigenio (EROs) acompanhada da oxidacao de grupos tiolicos e dissipacao do ¿¢¿µ.
Em paralelo foi observado que a morte celular induzida por FTZ em celulas K562
envolve a participacao de permeabilizacao de membrana lisossomal (PML) e da
autofagia. Em contrapartida, a morte celular induzida pelas FTZ em celulas Lucena-1
parece ocorrer por necrose e nao ha participacao de calcio. Entretanto a geracao de
EROs e a oxidacao de grupos tiolicos parecem ter participacao importante no
processo, uma vez que o agente redutor, DTT preveniu completamente a morte
celular induzida pelas FTZ em celulas Lucena-1. Nos sugerimos que as FTZ utilizam
a necrose como mecanismo alternativo de morte de celulas Lucena-1, uma vez que
este modelo celular apresenta alteracoes que bloqueiam a maquinaria apoptotica.
Estes dados sugerem um potencial farmacologico destes compostos na
quimioterapia antitumoral, como possivel estrategia em caso de resistencia a
quimioterapia classica. / Phenothiazines (PTZ) are psychotropic drugs used in schizophrenia treatment. It
were reported several interesting biological properties of PTZ,among then, effects in
cancer prevention, pro-apoptotic activity and reversal of multidrug-resistant (MDR) by
P-glycoprotein inhibition. We evaluate in this study the PTZ effects over the human
leukemic viability that express or not the phenotype MDR Lucena-1 and K562,
respectively and the cell death mechanisms involved. Our results demonstrated that
PTZ showed cytotoxic activity in K562 and Lucena-1 cell lines in a concentrationdependent
way. We could observe that besides the PTZ effectiveness being
practically the same in the K562 and Lucena-1 the mechanisms involved in the cell
death process are very distinct. Cell death induced by PTZ in K562 cells seems to
occurs by apoptosis and is triggered by a sudden cytosolic Ca2+increase, ROS
generation together with thiol groups oxidation and ÄØ dissipation. In parallel it was
noticed that the PTZ-induced cell death in K562 cells involves the participation of
lysosomal membrane permeabilization (LMP) and autophagy. In contrast, cell death
induced by PTZ in Lucena-1 cells seems to occur by necrosis and there is no calcium
participation. Therefore the ROS generation and the thiol groups oxidation seems to
have important participation in the process, once that a reduction agent, the DTT
completely prevented the cell death induced by PTZ in Lucena-1 cell. We suggest
that PTZ used the necrosis as an alternative mechanism for Lucena-1 cell death,
once that this cell model shows alterations that block the apoptotic machinery. These
data suggest a pharmacological potential of this compounds in antitumor
chemotherapy and possible strategy in case of classic chemotherapy resistance.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:BDTD:77230 |
| Date | January 2014 |
| Creators | Santos,Vivian Matsukura dos |
| Contributors | Rodrigues, Tiago, Araujo, Daniele Ribeiro, Galvão, Ana Carolina Santos de Souza, Hayashi, Mirian Akemi Furuie, Tersariol, Ivarne Luis dos Santos |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Unknown |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf, 135 f. : il. |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFABC, instname:Universidade Federal do ABC, instacron:UFABC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=77230&midiaext=70606, http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=77230&midiaext=70605, Cover: http://biblioteca.ufabc.edu.brphp/capa.php?obra=77230 |
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