Sabe-se que TRAIL é capaz de matar células tumorais de forma seletiva e que TRAIL tem sua expressão reduzida em diversos tumores, porém pouco se sabe sobre os mecanismos responsáveis pela sua inibição. Tendo em vista que a expressão de TRAIL pode ser regulada pelo Ácido Retinóico; que PRAME é capaz de inibir a via do ácido retinóico através da proteína EZH2 e que nós observamos anteriormente que a expressão de TRAIL esta diminuída em pacientes com LMC, nós decidimos investigar a associação entre PRAME, EZH2 e TRAIL na LMC. Nós demonstramos que PRAME, mas não EZH2, tem sua expressão aumentada em células BCR-ABL+ e sua expressão está associada com a progressão da LMC. Alem disto, existe uma correlação positiva entre PRAME e BCR-ABL e negativa entre PRAME e TRAIL nestes pacientes. A inibição da expressão de PRAME ou EZH2 por RNAi induziu um aumento da expressão de TRAIL. Estes dados revelam um novo mecanismo de regulação responsável por diminuir a expressão de TRAIL, e geram novos possíveis alvos para a terapia da LMC e, possivelmente, também para outros tumores. / TRAIL was shown to selectively kill tumor cells. Not surprisingly, TRAIL is down-regulated in a variety of tumor cells, but the mechanism responsible for TRAIL inhibition remains elusive. Because TRAIL can be regulate by retinoic acid; PRAME was shown to inhibit transcription of retinoic acid receptor target genes through the polycomb protein EZH2; and we have found that TRAIL is inversely correlated with BCR-ABL in CML patients, we decided to investigate the association of PRAME, EZH2 and TRAIL in BCR-ABL-positive leukemia. Here, we demonstrate that PRAME, but not EZH2, is up-regulated in BCR-ABL cells and is associated with the progression of disease in CML patients. In addition, PRAME expression is positively correlated with BCR-ABL and negatively with TRAIL in these patients. Importantly, knocking down of PRAME or EZH2 by RNA interference restores TRAIL expression. Our data reveal a novel regulatory mechanism responsible for lowering TRAIL expression and provide the basis of alternative targets for combined therapeutic strategies for CML.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-03022010-091640 |
| Date | 23 November 2009 |
| Creators | Carvalho, Daniel Diniz de |
| Contributors | Mendes, Joao Gustavo Pessini Amarante |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | Tese de Doutorado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Liberar o conteúdo para acesso público. |
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