While learning about cues that predict danger is fundamental to survival, so too is learning about when these same cues no longer present a threat. In Pavlovian fear conditioning, pairing a previously neutral stimulus (tone) with an aversive outcome (shock) results in a conditioned fear response. The ability of a stimulus to elicit fear is gradually reduced if that stimulus is no longer accompanied by an aversive consequence. The diminishing fear response that occurs when, for example, the tone is repeatedly presented without the shock, is known as extinction. The experiments presented in this dissertation characterize temporal factors involved in both extinction learning and retrieval of extinction memory and explore the mechanisms driving the persistence and loss of these memories. Chapter 2 examines whether extinction conducted shortly after initial fear learning leads to a permanent loss of fear. One disadvantage of using spontaneous recovery as a measure of memory return is that the state of the original memory cannot be definitively verified. Using a paradigm that makes positive predictions for the presence and absence of memory, we find that immediate extinction does not lead to memory erasure. This suggests that even when extinction is conducted within the time window of consolidation, a new extinction memory is formed that inhibits expression of the original fear. In Chapter 3, it is shown that recall of fear extinction follows a non-monotonic function. Shortly after successful extinction there is significant spontaneous recovery. Conversely, a delay closer to 24 hours produces less recovery and better extinction retention. The results indicate that the recovery from extinction observed shortly after extinction training is likely due to the aversive experience of extinction itself and reflects a retrieval failure. Chapter 4 explores the mechanisms involved in the maintenance of extinction memory. This chapter employs the use of an inhibitory peptide that disrupts the stability of GluA2-containing AMPA receptors at the postsynaptic membrane. Infusions of this peptide into the infralimbic cortex after extinction lead to spontaneous recovery. This suggests that GluA2-containing AMPA receptor trafficking in the infralimbic cortex is necessary for the long-term persistence of extinction. Similarly, use of this peptide in the hippocampus suggests that memory in this structure is involved in the contextual control of extinction. Finally, Chapter 5 builds on the results of Chapter 4 and presents a forgetting mechanism that accounts for the loss of extinction memory with time (spontaneous recovery). Maintaining GluA2-containing AMPA receptors at the synapse in the infralimbic cortex prevents the normally observed recovery of fear. Overall, the studies in this thesis suggest that extinction is a highly complex learning phenomenon. The relationship between extinction learning and the return of fear is dynamic and dependent on different mechanisms such as the timing of extinction, timing of extinction recall, and the expression of postsynaptic AMPA receptors within the infralimbic cortex and hippocampus. In Chapter 6 these ideas are discussed further. / Pour survivre, il est impératif d'apprendre les signes qui prédisent un danger, mais il est également essentiel de pouvoir déterminer quand ces indices ne représentent plus une menace. Dans le conditionnement de peur Pavlovien, l'association d'un stimulus initialement neutre (un son) avec un événement aversif (un choc électrique) provoque une réponse de peur conditionnée. La capacité d'un stimulus à évoquer la peur se réduit progressivement quand ce stimulus n'est plus associé à l'événement aversif. Lorsque la réponse de peur conditionnée diminue, par exemple quand le son est présenté plusieurs fois sans le choc, on parle alors d'extinction. Les études présentées dans cette thèse caractérisent les facteurs temporels impliqués dans l'apprentissage et le rappel de l'extinction, et explorent les mécanismes qui sous-tendent la persistance et la perte de ces souvenirs. Dans le Chapitre 2, nous nous demandons si l'extinction réalisée immédiatement après un apprentissage de peur conditionnée résulte en une perte permanente de réponse de peur. L'un des désavantages à utiliser la récupération spontanée comme mesure de réapparition du souvenir est qu'il est impossible de vérifier de façon définitive l'état du souvenir d'origine. En utilisant un protocole avec des prédictions positives pour la présence ou l'absence de souvenir, nous observons qu'une extinction immédiate n'efface pas le souvenir. Ceci suggère que même lorsque l'extinction a lieu pendant la fenêtre temporelle de la consolidation, un nouveau souvenir d'extinction est formé et va inhiber l'expression du souvenir de peur initial.Dans le Chapitre 3, nous démontrons que le rappel du souvenir d'extinction suit une fonction non-monotone. En effet, peu après une extinction réussie, on observe une récupération spontanée. Avec un délai d'environ 24h, en revanche, on note moins de récupération et au contraire une meilleure rétention de l'extinction. Ces résultats indiquent que la récupération spontanée observée juste après l'extinction est probablement due à l'expérience aversive de la procédure d'extinction en soi, et reflète un échec du rappel du souvenir. Le Chapitre 4 explore les mécanismes impliqués dans la maintenance du souvenir d'extinction. Pour cela nous avons utilisé un peptide inhibiteur qui dérègle la stabilité des récepteurs GluA2-AMPA au niveau de la membrane post-synaptique. Des infusions de ce peptide dans le cortex infra-limbique après une extinction causent une récupération spontanée. Ceci suggère que le trafic des récepteurs GluA2-AMPA est nécessaire à la persistance au long terme du souvenir d'extinction. De la même façon, l'utilisation de ce peptide dans l'hippocampe suggère que le souvenir présent dans cette structure est impliqué dans le contrôle contextuel de l'extinction.Enfin, dans le Chapitre 5, nous utilisons les résultats du Chapitre 4 pour proposer un mécanisme d'oubli qui permettrait d'expliquer la perte du souvenir d'extinction avec le temps (récupération spontanée). Le maintien des récepteurs GluA2-AMPA à la synapse dans le cortex infra-limbique empêche la récupération de la réponse de peur observée habituellement.Globalement, les études de cette thèse suggèrent que l'extinction est un phénomène d'apprentissage extrêmement complexe. Le rapport entre l'apprentissage de l'extinction et le retour de la réponse de peur est dynamique et dépend de différents mécanismes tels que le moment où l'extinction est réalisée, le moment où le souvenir d'extinction est rappelé, et l'expression post-synaptique des récepteurs AMPA dans le cortex infra-limbique et l'hippocampe. Dans le Chapitre 6, ces idées sont discutées de façon plus approfondie.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.121111 |
| Date | January 2014 |
| Creators | Archbold, Georgina |
| Contributors | Karim Nader (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Psychology) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses |
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