Le pancréas est constitué de deux tissus : exocrine et endocrine. Le tissu endocrine est organisé en îlots de Langerhans, comprenant 5 sous-types cellulaires dont les deux principaux (α et β) sécrètent respectivement le glucagon et l’insuline. Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune caractérisée par la perte des cellules β et donc une hyperglycémie chronique. Les thérapies actuelles sont efficaces mais contraignantes, amenant une partie de la recherche actuelle à déchiffrer les mécanismes de la genèse des cellules β et/ou de leur régénération pour tenter d’établir des thérapies alternatives. Des études ont permis de caractériser la cascade de facteurs de transcription différentiant les cellules progénitrices pancréatiques durant le développement, dont Neurog3 spécifiant le lignage endocrine et le gène Pax4 favorisant le lignage β. De précédents résultats nous ont amenés à établir l’hypothèse que les cellules canalaires pancréatiques contiendraient une source potentielle de précurseurs, qui par la réexpression de Neurog3 pourraient devenir endocrine, ce que nous avons analysé in vivo après avoir généré les souris transgéniques correspondantes. Nous avons observé un accroissement considérable de la taille des îlots, dû à une augmentation du nombre de chaque sous-type cellulaire endocrine. Nous démontrons que ces cellules endocrines supplémentaires ont bien une origine canalaires, tandis que des études physiologiques indiquent une réponse fonctionnelle de l’insuline suite à une injection de glucose. Finalement, nos analyses apportent également la preuve que le devenir de ces nouvelles cellules endocrines peut être modulé en agissant sur l’activité du gène Pax4. / The pancreas can be divided into two tissue types: exocrine and endocrine. The endocrine tissue is organized into clusters of cells named islets of Langerhans, comprising five cell subtypes of which the two main (α and β) secrete respectively glucagon and insulin. Type 1 diabetes is an auto-immune disease resulting in the loss of pancreatic β-cells and, consequently, in chronic hyperglycemia. Current therapies are efficient but remain highly binding, leading current research to aim at deciphering the β-cell genesis and/or regeneration to potentially establish new therapies. Many studies characterized the specific cascade of transcription factors differentiating pancreatic progenitor cells during development, including Neurog3 specifying the endocrine lineage and Pax4 favoring the β-cell lineage. Previous results obtained in the lab led us to establish the hypothesis that pancreatic ducts may contain a potential source of progenitor cells, which could become endocrine cells through re-expression of Neurog3. Thus, we investigated the consequences of the ectopic misexpression of Neurog3 in pancreatic duct cells in vivo. Using this strategy, we observed a dramatic increase in islet size, due to an augmentation in all endocrine cells types. Lineage tracing allowed us to demonstrate that the new endocrine cells have a ductal origin, while physiological studies displayed functional insulin response upon a glucose bolus. Finally, our analyses also demonstrated that the fate of these newly generated endocrine cells could be modulated by acting on the Pax4 gene.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2015NICE4005 |
| Date | 20 March 2015 |
| Creators | Vieira, Andhira |
| Contributors | Nice, Collombat, Patrick |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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