Small cell lung carcinoma (SCLC) is a highly lethal disease due to its chemorefractory nature
after first line treatment. The mechanisms to overcome this resistance have remained elusive to
tackle up to date. MET is a transmembrane tyrosine kinase receptor and its activation is
associated with increased motility, migration and invasion in cancer cells. MET is activated in
several tumour types and has been linked to patient prognosis. MET activation by its natural
ligand Hepatocyte Growth Factor (HGF) has been involved in Epithelial to Mesenchymal
Transition (EMT), a process by which cells decrease adhesion, lose polarity, acquire the ability
to migrate and invade surrounding tissue. EMT is also associated with resistance to anticancer
agents. We hypothesized that HGF-induced EMT would explain resistance to chemotherapy in
SCLC and that MET inhibitors could revert this phenomenon.
In our work we demonstrated that HGF-induced MET activation in SCLC cells resulted in a
more aggressive phenotype. In human SCLC we demonstrated in two independent series that
MET phosphorylation was associated with poor prognosis. In preclinical models we observed
that MET activation by HGF induced EMT that resulted in chemoresistance in vitro and in vivo.
MET inhibition was able to block or reverse this process and resensitized cells to
chemotherapy. Mesenchymal markers in human SCLC specimens were associated with MET
activation, predicted a worse survival and were upregulated in chemorefractory disease. Finally,
increased HGF serum levels in SCLC patients correlated with higher risk of death. These
results suggest that the use of MET inhibitors in combination with chemotherapy as a
therapeutic approach in the MET-activated subpopulation of SCLC merits further
investigation. / El Cáncer de Pulmón de Célula Pequeña (CPCP) es una enfermedad altamente letal debido a su
naturaleza quimiorefractaria después del tratamiento de primera línea. Los mecanismos para
derrotar estar quimioresistencia han fracasado hasta la fecha. MET es un receptor de
membrana tirosina cinasa y su activación está asociada a una incrementada motilidad, migración
e invasión en células tumorales. MET está activado en diversos tipos tumorales y está asociado
al pronóstico de los pacientes. La activación de MET mediante su ligando natural “Factor de
Crecimiento Hepatocitario” (HGF) ha estado involucrado en la Transición Epitelio-
Mesenquimal (EMT), un proceso mediante el cual las células disminuyen su adhesión, pierden
la polaridad, adquieren la habilidad de migrar e invaden los tejidos adyacentes. La EMT está
también asociada a la resistencia a agentes antitumorales. Nuestra hipótesis es que la EMT
inducida por HGF explicaría la resistencia a la quimioterapia en el CPCP y que los inhibidores
de MET podrían revertir este fenómeno.
En nuestro trabajo demostramos que la activación de MET inducida por HGF en líneas
celulares de CPCP dio lugar a un fenotipo más agresivo. En dos series independientes de CPCP
humano demostramos que la fosforilación de MET estaba asociada a un peor pronóstico. En
modelos preclínicos observamos que la activación de MET mediante HGF indujo la EMT,
dando lugar a quimioresistencia in vitro e in vivo. La inhibición de MET fue capaz de bloquear o
revertir este proceso, sensibilizando las células tumorales a la quimioterapia. Los marcadores
mesenquimales en muestras humanas de CPCP se asociaron a activación de MET, prediciendo
una peor supervivencia. Además, la expresión de estos marcadores estaba incrementada en la
enfermedad quimiorefractaria. Estos resultados sugieren que el uso de inhibidores de MET en
combinación con quimioterapia como una aproximación terapéutica en la subpoblación de
pacientes de CPCP con activación de MET merece una investigación más extensa.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UPF/oai:www.tdx.cat:10803/128576 |
| Date | 25 June 2013 |
| Creators | Cañadas Castillo, Israel, 1984- |
| Contributors | Albanell Mestres, Joan, Arriola, Edurne, Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut |
| Publisher | Universitat Pompeu Fabra |
| Source Sets | Universitat Pompeu Fabra |
| Language | English |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 237 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
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