Le psoriasis est une maladie cutanée chronique et complexe à médiation immunitaire qui implique un large éventail de cellules épithéliales et immunitaires. Les mécanismes sous-jacents qui régissent les défauts épidermiques et le dysfonctionnement immunologique restent largement incompris. L'IL-17A, une cytokine de grande importance dans la pathogenèse du psoriasis, est en mesure d'activer les kératinocytes, lesquels sécrètent à leur tour diverses cytokines et chimiokines, conduisant à la chronicisation des lésions psoriasiques. Ces dernières années, l'émergence de nouveaux modèles plus sophistiqués a permis l'évolution de nos connaissances sur la pathogénèse du psoriasis. En raison des différences importantes entre l'immunité cutanée de l'humain et de l'animal, de nombreux effets secondaires imprévus et indésirables sont observés en clinique lors du développement de nouvelles thérapies contre le psoriasis. Il y a alors un réel besoin pour le développement de modèles précliniques humains adéquats pour l'étude du psoriasis. Le premier objectif de cette thèse était d'évaluer le profil d'expression génique du modèle de peau psoriasique de l'équipe du Dre Pouliot. De façon intéressante, bien que celui-ci ne soit produit qu'à partir de deux types cellulaires, soit les fibroblastes et les kératinocytes provenant de lésions cutanées de patients atteints de psoriasis, une quantité importante de gènes dont l'expression est dérégulée entre les conditions psoriasiques et leurs contrôles sains a pu être observée. Cependant, en raison de l'absence de la composante immunitaire dans le modèle psoriasique, certains gènes reconnus comme étant dérégulés dans la peau psoriasique native n'ont pas été révélés dans le modèle à l'étude. Le second objectif de cette thèse visait à optimiser le modèle de peau psoriasique enrichi en lymphocytes T. Les résultats issus de cette étude ont montré que le changement des méthodes de culture des lymphocytes T, notamment aux niveaux de leur isolation et activation, permet pour la première fois la production d'IL-17A dans les substituts psoriasiques. Cette étude a permis de présenter un nouveau modèle de peau psoriasique produit à partir de cellules cutanées psoriasiques, enrichi en lymphocytes T et présentant le microenvironnement pro-inflammatoire caractéristique du psoriasis, notamment par la présence d'IL-17A. Finalement, le dernier objectif de cette thèse visait à étudier de façon plus approfondie les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans le psoriasis à l'aide de ce modèle optimisé. Cette étude a mis de l'avant la dérégulation du produit du gène PTPRM dans les kératinocytes psoriasiques et sa contribution dans la pathogenèse du psoriasis via l'activation excessive de la signalisation ERK1/2. Globalement, nos travaux soutiennent l'importance des kératinocytes dans le développement des lésions psoriasiques. Les recherches présentées dans cette thèse ont également mené à la proposition d'un modèle sophistiqué de peau psoriasique enrichie en lymphocytes T qui peut s'avérer un outil intéressant pour le développement de nouvelles cibles thérapeutiques, ainsi que pour la médecine personnalisée. / Psoriasis is a chronic and complex immune-mediated skin disease involving a wide range of epithelial and immune cells. The underlying mechanisms governing epidermal defects and immunological dysfunction remain largely misunderstood. IL-17A, a cytokine of great importance in the pathogenesis of psoriasis, can activate keratinocytes, which in turn secrete a variety of cytokines and chemokines, leading to the chronicization of psoriatic lesions. In recent years, the emergence of new and more sophisticated models has allowed the evolution of our knowledge on the pathogenesis of psoriasis. Because of the significant differences between human and animal skin immunity, many unexpected and undesirable side effects are observed in the clinic when developing new psoriasis therapies. There is therefore a real need for the development of adequate preclinical human models for the study of psoriasis. The first objective of this thesis was to evaluate the gene expression profile of Dr. Pouliot's psoriatic skin model. Interestingly, although the model is produced from only two cell types, fibroblasts and keratinocytes derived from skin lesions of psoriasis patients, a significant amount of deregulated gene expression between the psoriatic conditions and their healthy controls has been observed. However, due to the absence of the immune component in the psoriatic model, some genes known to be deregulated in native psoriatic skin were not revealed in this model. The second objective of this thesis was to optimize the T cell-enriched psoriatic skin model. The results of this study showed that the change in T cell culture methods, especially in their isolation and activation, allows for the first time the production of IL-17A in psoriatic substitutes. This study allowed the presentation of a new psoriatic skin model produced from psoriatic skin cells, enriched in T cells, and presenting the pro-inflammatory microenvironment characteristic of psoriasis, notably by the presence of IL-17A. Finally, the last objective of this thesis was to further investigate the cellular and molecular mechanisms involved in psoriasis using this optimized model. This study highlighted the deregulation of the PTPRM gene product in psoriatic keratinocytes and its contribution to the pathogenesis of psoriasis via excessive activation of ERK1/2 signaling. Overall, our work supports the importance of keratinocytes in the development of psoriatic lesions. The work presented in this thesis has also led to the proposal of a sophisticated T cell-enriched psoriatic skin model that may prove to be an interesting tool for the development of new therapeutic targets, as well as for personalized medicine.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/108054 |
| Date | 18 January 2023 |
| Creators | Rioux, Geneviève |
| Contributors | Pouliot, Roxane, Guérin, Sylvain |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | 1 ressource en ligne (xii, 249 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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