Auf Intensivstationen wurden gastro¬intestinale Störungen als Risikofaktor für eine erhöhte Mortalität identifiziert. Etwa 80% der Patienten hatten nach einer Woche auf der Intensivstation gastro¬intestinale Störungen. Dies wird bedingt durch eine Vielzahl von unterschiedlichen Faktoren wie z.B. Abdominal-chirurgie, Verletzungen der Neuroachse, SIRS, Hypoxämie, Störungen der Wasser-Elektrolyt-Hämöostase oder Säure-Basen-Gleichge¬wichts sowie Gabe von Analgetika, Hypnotika, Katecholamine oder Clonidin. Daher stellt sich die Frage, welchen Einfluss Stressmediatoren auf das gastro¬intestinale Gleich-gewicht haben. In dieser Arbeit wird die Wirkung des Stressmediators (r/h)-CRF sowie natürlicher und synthetischer Agonisten und Antagonisten auf die Peristaltik des Meer¬schweinchen¬dünndarms untersucht. Des Weiteren werden Wechselwirkungen zwischen den Stressmediatoren und dem klinisch zur Sedierung von Intensivpatienten eingesetzten Benzodiazepin Midazolam untersucht. Die Experimente werden an Dünndarmsegmenten des Meerschweinchens in vitro durchgeführt, die kontinuierlich und gegen einen geringen Widerstand endoluminal mit Tyrodelösung perfundiert werden. In dieser Versuchsvorricht-ung wird in den Darmsegmenten ab einem bestimmten intraluminalen Druck (peristaltic pressure threshold, PPT) eine von oral nach aboral verlaufende peristaltische Kontraktionswelle ausgelöst und der Darminhalt ausgeworfen. Die Peptide werden extraserosal in das Organbad gegeben. Unter dem Einfluss der Agonisten ((r/h)-CRF, Stressin, Urocortin II) steigt die Δ PPT konzentrations¬abhängig auf große negative Werte an und es zeigt sich eine Stimulation der Peristaltik. Die Antagonisten (Astressin, NBI 27914, K 41498) hingegen lösen keine Modulation der Peristaltik aus. Durch die Vorbehandlung mit den Anta¬gonisten wird eine Unterbindung der agonistischen Wirkung versucht. Diese gelingt nicht. In Kombination mit Midazolam kann ein überraschender ad¬ditiv inhibitorischer Effekt der CRF-rezeptorselektiven Agonisten und Anta¬gonisten gezeigt werden. Die Wirkung von Astressin, welches gleich hohe Affinität für den CRF1- und CRF2-Rezeptor aufweist, hebt diejenige des Benzodiazepins partiell auf. Über die Signaltransduktion zur Induktion bzw. Inhibition der Peristaltik kann nur gemutmaßt werden. In Frage kommen einige Mechanismen, deren Zusammen¬spiel untereinander noch nicht geklärt ist. Zu diesen Mechanismen zählt der sogenannte „cross-talk“ der G-protein-gekoppelten Rezeptoren. Möglicherweise findet auch eine direkte Interaktion mit dem GABA-ergen Rezeptor statt. Es kommt im Weiteren zu einer Aktivierung der Adenylatcyclase, zur cAMP-Akkumulation, Kalziumfreisetzung und Kontraktion der glatten Muskula¬tur des Ileums. Ein anderer Mechanismus involviert die Acetylcholinsekretion. Dieses Molekül scheint jedoch eine entscheidende Rolle zu spielen. Denkbar sind einige, durch G-Proteine vermittelte allgemein bekannte Wege, z.B. über Interaktion mit Enzymen, Kalium- oder Kalziumkanälen oder die Genexpres¬sion. Letztlich hat Acetylcholin Auswirkungen auf die Peristaltik des Ileums und dessen Permeabilität. Ein direkt neuronal vermittelter Weg über den CRF1-Rezeptor führt ebenfalls zur Stimulation der Peristaltik. Neben diesen Bau¬steinen spielen noch andere biochemische Mechanismen eine Rolle wie z.B. die Rezeptorkonfiguration oder die Bindungseigenschaften des Ligandens in Abhängigkeit des peptidischen oder nichtpeptidischen Substanzcharakters. / The topic of this research work is the influence of stress on the small intestine motor function of the guinea pig mediated through peptides like (r/h)-CRF and related peptides. There are unselective ones like (r/h)-CRF as an agonist and Astressin as an antagonist, but also selective agonists and antagonists for the CRF1- and CRF2-receptor (Stressin as agonist and NBI 27914 as antagonist of CRF1-receptor; Urocortin II as agonist and K 41498 as antagonist of CRF2-receptor). Gastrointestinal dysmotility has been identified as a risk factor for higher mortality in intensive care units (ICU). About 80% of all patients being admitted at an ICU developed gastrointestinal dysmotility during the first week. This is induced by different causes like abdominal surgery, injury of the CNS, SIRS, hypoxaemia, inbalance of acid-base and electrolytes and fluid status, application of analgetics, hypnotics, catecholamines or clonidin. It is necessary to consider stress peptides induced disturbances of intestinal motor function and possible stress-drug interactions. For this reason an often used drug like Midazolam, a benzodiazepine was further characterized. All experiments have been done in vitro at the small intestine of guinea pig. The small intestine has been extracted and brought to a nearly physiological environment. It has been flushed with tyrode’s fluid, a physiological fluid, till gathering a certain intraluminal pressure (peristaltic pressure threshold, PPT); necessary for inducing the physiological peristaltic reflex. This reflex transported the intraluminal contents to the aboral ending of the reviewed piece of guinea pig’s small intestine. All agonists ((r/h)-CRF, Stressin, Urocortin II) induced a dose-depended stimulation of the small intestine motor function, whereas the antagonists (Astressin, NBI 27914, K 41498) showed no effect. Studying the agonist-antagonist interaction was not successful. Pretreatment of the small intestine with Midazolam did surprisingly increase the inhibitory effect on the gut motility. Except of the unselective antagonist Astressin, it annulled parts of Midazolam induced inhibition. In summary there is not much known of the pathways of (r/h)-CRF and CRF-like peptides. There might be a receptor cross-talk between the CRF1- and CRF2- or the GABAA-related receptor. At a certain point the intracellular adenylate cyclase is involved and causes an accumulation of cAMP, a release of calcium and a contraction of smooth muscle cells. Another pathway interacts with acetyl¬choline. This might be important because of acetylcholine G-protein related cell tasks like translation of enzymes, ion channel activation or gene expression profiles. Finally acetylcholine modulates the gut motor function and its mucosal permeability. A third possible pathway is mediated through the CRF1-receptor and neuronal plexus causing stimulation of small intestine motor function. There might even be more pathways depending on receptor configuration or binding sites or the chemical character of a certain peptide. This will need further investigation.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:uni-wuerzburg.de/oai:opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de:4811 |
| Date | January 2010 |
| Creators | Höhn, Karin Gudrun |
| Source Sets | University of Würzburg |
| Language | deu |
| Detected Language | German |
| Type | doctoralthesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | https://opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de/doku/lic_ohne_pod.php, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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