Gender differences in the efficiency of (3-blockers has been observed in the past whereby men but not women with cardiovascular disorders have improved survival outcome on treatment with P-blockers. Hence, the objectives of this project are to 1.) study the gender differences in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a model cardiovascular drug, i.e., metoprolol in 36 healthy young men and women with genetically determined high or low CYP2D6 activities. 2.) study the gender differences in the pharmacokinetic/pharmacodynamic interaction between metoprolol and diphenhydramine in the same subjects as in 1.). 3.) establish a cocktail of 5 drugs that can be used for simultaneously phenotyping the activity of major drug metabolizing enzymes. Methods: For objectives 1 and 2: Thirty-six healthy young men [10 extensive (EMs) and 6 CYP2D6 poor metabolizers (PMs)] and women (16 EMs and 4 PMs) were recruited. A single oral dose of 100 mg metoprolol was administered to the subjects in the presence or absence of steady-state diphenhydramine. Serial plasma samples, complete urine collection was done for 48 hours as well as exercise heart rate and blood pressure were measured up to 12 hours post-metoprolol. The study was carried out in a randomized, double-blind, placebo controlled fashion. Women participated in the study after menstruation and before ovulation. For objective 3_: Ten healthy young men (9 Caucasians and 1 East-Indian) were recruited. Various combinations of sub-therapeutic doses of dapsone (CYP3A4), metoprolol (CYP2D6), tolbutamide (CYP2C9), chlorzoxazone (CYP2E1) and caffeine (CYP1A2, N-acetyltransferase and xanthine oxidase) were administered to these subjects with a 1 week wash-out period between each administration. Results: For objectives 1 and 2: Gender specific differences in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of metoprolol were seen whereby women had a higher AUC corresponding to lower clearances of the drug compared to men. Metoprolol administration modulated the hemodynamics of women (especially PM women) more than that of men. Further, women were shown to be more sensitive to the coadministration of diphenhydramine on metoprolol pharmacokinetics and pharmacodynamics. For objective 3: The 5 drug cocktail was a.) well tolerated by the subjects; b.) no significant interaction between coadministered drugs; c.) cocktail can be used for large-scale phenotyping. / Des différences sexuelles dans l'efficacité des bloqueurs p ont été observées dans le passé, les hommes profitant davantage des effets cardiovasculaires bénéfiques des bloqueurs P que les femmes. Les objectifs de cette étude consistent à 1) étudier la modulation de la relation pharmacinétique/pharmacodynamie du metoprolol selon le sexe. 2) évaluer la modulation de l'interaction entre le metoprolol (substrat du CYP2D6) et la diphénhydramine (DPH) selon le sexe. 3) vérifier la possibilité d'une administration concomitante de 5 médicaments afin de phénotyper des enzymes importantes impliquées dans le métabolisme de nombreux médicaments. Méthodes: Pour les objectifs 1 et 2: Lors d'une étude en chassé croisée, à double insu, réalisée au hasard, vingt femmes (16 métabolisatrices rapides (MRs) et 4 métabolisatrices lentes (MLs); 27 ± 7.8 ans) et 16 hommes (10 MRs et 6 MLs; 26 ± 5 ans) ont reçu une dose orale de metoprolol (100 mg) combinée avec de la DPH ou un placebo. Chez les femmes, l'étude a été effectuée dans la période entre les menstruations et l'ovulation. La collecte urinaire complète ainsi que le prélèvement d'échantillons plasmatiques ont été effectués pendant 48 h après l'administration du metoprolol. La fréquence cardiaque et la tension artérielle ont été déterminées, au repos et à l'effort, avant et pendant les 12 h qui suivaient la prise du metoprolol. Pour l'objectif 3: Dix jeunes hommes (9 Caucasiens et 1 Indien en bonne santé) ont participé à cette étude. Chaque sujet a reçu 5 différentes combinaisons des médicaments suivants: dapsone (substrat du CYP3A4), metoprolol (substrat du CYP2D6), tolbutamide (substrat du CYP2C9), chlorzoxazone (substrat du CYP2E1) et caféine (substrat du CYP1A2, N-acetyltransferase et xanthine oxidase). Résultats: Pour les objectifs 1 et 2 : II existe des différences dans la pharmacocinétique/pharmacodynamie du metoprolol entres les hommes et les femmes. La coadministration de diphénhydramine a influencé la pharmacocinétique/pharmacodynamie du metoprolol de façon plus marquée chez les femmes que chez les hommes, particulièrement chez les femmes MLs. Pour l'objectif 3: II n'y a eu aucune interaction significative après l'administration des différentes combinaisons de médicaments. Les médicaments ont été bien tolérés par les sujets. Ce cocktail pourrait être utilisé pour d'évaluer le phénotype de la population et d'évaluer l'activité des enzymes majeures impliquées dans le métabolisme de la plupart des médicaments disponibles sur le marché.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/18316 |
| Date | 11 April 2018 |
| Creators | Sharma, Ashish |
| Contributors | Hamelin, Bettina, Bélanger, Pierre Maxime |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | thèse de doctorat, COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | xviii, 268 f., application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
Page generated in 0.0027 seconds