La photothérapie dynamique (PDT) consiste en la destruction d’une tumeur par l’association de l’administration d’un photosensibilisateur et de l’exposition à la lumière visible. Ce travail comporte : i) une étude de l’ionisation et de la lipophilie d’une série de photosensibilisateurs, des méso-tétraphénylporphyrines (TPP) glycoconjuguées, ii) une évaluation de l’impact de ces deux propriétés sur la distribution plasmatique et la localisation subcellulaire du photosensibilisateur.La protonation des azotes tétrapyrroliques a été étudiée par spectroscopie électronique, combinéeà une analyse chimiométrique, tandis que la lipophilie a été évaluée par chromatographie liquide haute performance. L’impact de différents effets de substitution (position, nombre ou nature du substituant) sur ces deux propriétés physico-chimiques a été mis en évidence.Dans le plasma, les TPP glycoconjuguées se lient principalement aux lipoprotéines de haute densité. La lipophilie de ces dérivés permet d'expliquer leur affinité pour les lipoprotéines, mais pas pour l'albumine. L’étude de localisation subcellulaire, combinant approche expérimentale et modélisation, a conduit à proposer une hypothèse expliquant la localisation de la TPP(pODEGOαManOH)3 au niveau du réticulum endoplasmique, hypothèse accordant un rôle central à la lipophilie de la TPP . A l'issue de ce travail, avant d'appliquer nos hypothèses à la synthèse de nouvelles molécules, il apparaît nécessaire de mieux explorer l'impact de la distribution plasmatique et de la localisation subcellulaire sur l'efficacité PDT. / Photodynamic Therapy (PDT) is based on the destruction of a tumor tissue through a combinationof administration of a photosensitizer and exposure to visible light. This work includes : i) a study of ionization and hydrophobicity of a series of candidate sensitizers, glycoconjugated mesotetraphenylporphyrins (TPP), ii) an evaluation of the impact of those two physico-chemicalproperties on sensitizer's plasma distribution and subcellular localization. Protonation of tetrapyrrolic nitrogens has been studied by electronic spectroscopy combined with chemometric analysis whereas hydrophobicity has been evaluated by high-performance liquid chromatography. The effect of substitution modalities (position, number and nature of pendantgroups) on both physico-chemical properties has been evidenced.In human plasma, glycoconjugated TPPs mainly bind to high density lipoproteins. Hydrophobicity accounts for differences in affinities towards lipoproteins, but not towards albumin. Subcellular localization studies, combining computational and experimental approaches, led to formulate some assumptions explaining localization of TPP(pODEGOαManOH)3 in endoplasmic reticulum,assumptions centered on a major role of sensitizer's hydrophobicity. At the end of this work, before trying to use our conclusions for the design of new sensitizers, it remains necessary to better explore the effect of plasma distribution and subcellular localization on sensitizer's photo-efficiency.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2011PA114824 |
| Date | 19 October 2011 |
| Creators | Chauvin, Benoît |
| Contributors | Paris 11, Prognon, Patrice |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text, StillImage |
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