Die räumliche und zeitliche Organisation von Zellen während Embryonalentwicklung, Regeneration oder Erneuerung von Geweben ist eine faszinierende Fähigkeit lebender Organismen. Dazu benötigen die Zellen Informationen über ihre Position im Organismus. Diese Informationen werden oft in Form von Signal- oder Morphogengradienten bereitgestellt, also von Signalmolekülen, die Konzentrationsprofile im Raum bilden. Plattwürmer (Planarien) sind ein sehr geeigneter Modellorganismus, um solche Gewebeorganisationsprozesse zu erforschen, weil sie kontinuierlich alle Zellen ihres Körpers erneuern und aus kleinsten Gewebestücken regenerieren können. Bei einer Körperlänge von bis zu 2 cm muss Gewebe auf größeren Längenskalen organisiert werden, als es für die Embryonalentwicklung in anderen Spezies nötig ist. Trotzdem treten auch in Planarien Signalgradienten auf. Ihre Hauptkörperachse wird, wie bei anderen Tieren auch, von einem Wnt-Signalgradienten organisiert. Experimentelle Beobachtungen legen nahe, dass ein positiver Feedbackmechanismus, in dem ein Wnt-Signal zur Erzeugung von mehr Wnt-Molekülen führt, wesentlich zur Bildung dieses Gradienten beiträgt. Inspiriert durch diese Beobachtungen stellen wir in dieser Arbeit einen Mechanismus zur Ausbildung von Signalgradienten vor, der auf positivem Feedback basiert. Um die besondere Bedeutung der Zellen für dieses Feedback berücksichtigen zu können, ist das hier präsentierte Modell diskret und besteht aus Zellen und Extrazellularräumen. Das positive Feedback sorgt für eine Signalübertragung von Zelle zu Zelle, wobei die Konzentration der extrazellulären Signalmoleküle die Konzentration des intrazellulären Effektors positiv reguliert, was wiederum zur Bildung von mehr Signalmolekülen führt. Wir zeigen, dass dieser Signalübertragungsmechanismus langreichweitige Signalgradienten mit einer Längenskala von mehreren hundert Zellen, also in der Größenordnung von Millimetern, ausbildet. Die Längenskala wird durch die Stärke des positiven Feedbacks reguliert. Eine entsprechende Regulation der Feedbackstärke ermöglicht es, die Längenskala des Signalgradienten an die Größe des Systems anzupassen. Erfolgt die Sekretion der Signalmoleküle, die die Zellen als Antwort auf das Feedback produzieren, gerichtet, führt das zu einer gerichteten Ausbreitung der Signalmolekülkonzentration im System, also zu Drift. Auf diese Weise können bei biologisch relevanten Werten des Diffusionskoeffizienten und der Degradationsrate der Signalmoleküle Signalgradienten mit einer Längenskala von mehreren zehn bis hundert Zellen in Stunden bis Tagen gebildet werden. Im Unterschied zum Diffusions/Degradations-Mechanismus, der häufig zur Erklärung von Gradientenbildung im Kontext von Embryonalentwicklung herangezogen wird, benötigt der in dieser Arbeit präsentierte Signalübertragungsmechanismus also weder sehr schnell diffundierende noch sehr langlebige Moleküle, um die Bildung von langreichweitigen Signalgradienten auf biologisch relevanten Zeitskalen zu erklären. Da viele Morphogene langsam diffundieren, macht das den Zell-zu-Zell-Signalübertragungsmechanismus zu einem attraktiven Konzept, um die Bildung von langreichweitigen Morphogengradienten zu erklären. / Embryonic development, regeneration, and tissue renewal are spectacular tissue-patterning events. Tissue patterning requires information. This information is often provided by signalling molecules that form graded concentration profiles in space, referred to as signalling gradients or morphogen gradients. Planarian flatworms are an ideal model organism to study tissue patterning as they constantly turn over all of their tissues and are able to regenerate from arbitrary amputation fragments. At a body length of up to 2 cm, planarians are orders of magnitudes larger than tissues organised during embryonic development in other species. Yet, flatworms employ signalling gradients for tissue patterning. Like in other organisms throughout the animal kingdom, their main body axis is patterned by a Wnt signalling gradient. Experiments have suggested a positive feedback mechanism of Wnt-mediated Wnt expression to be implicated in the formation of this Wnt signalling gradient in planarians. Inspired by these observations, in this thesis we present a cell-to-cell relay mechanism based on positive feedback to explain long-ranged signalling gradient formation. To account for the cellular nature of the relay, we built a discrete model, that considers individual cells and extracellular spaces. The relay is generated by a positive feedback loop in which extracellular signalling levels positively regulate intracellular effector concentrations which in turn leads to production of more extracellular signalling molecules. We show that a cell-to-cell relay gives rise to steady-state gradients reaching length scales of the order of hundreds of cells, corresponding to millimetres. The length scale is regulated by the strength of the feedback, which allows scaling the steady-state gradient to tissue size by adapting the feedback strength. Polarised secretion of signalling molecules in response to the positive feedback leads to an effective drift of signalling molecule concentration through the system. This allows the formation of signalling gradients with a length scale of tens to hundreds of cells (millimetres) within hours to days for a physiologically relevant diffusion coefficient and degradation rate of the signalling molecules. Thus, in contrast to a diffusion/degradation-based mechanism that is widely used to explain signalling gradient formation during embryonic development, the relay mechanism requires neither extraordinarily quickly-diffusing nor very long-lived signalling molecules to explain the formation of long-ranged signalling gradients on biologically relevant time scales. The cell-to-cell relay mechanism is therefore an attractive concept to explain the long-ranged patterning effects of poorly diffusive morphogens.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa:de:qucosa:74037 |
| Date | 24 February 2021 |
| Creators | Dickmann, Johanna |
| Contributors | Dahmann, Christian, Jülicher, Frank, Rink, Jochen, Technische Universität Dresden, Max-Planck-Institut für Physik komplexer Systeme, Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | English |
| Detected Language | German |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, doc-type:doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, doc-type:Text |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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