La dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) est la cause la plus fréquente de déficience visuelle
centrale irréversible chez les personnes de plus de 50 ans dans les pays industrialisés, avec des
impacts sociétaux et financiers majeurs. La DMLA est une maladie à multiples facettes provoquée par
des interactions entre les facteurs de risque et les antécédents génétiques et l'inflammation joue un
rôle important. Les effets pro-inflammatoires provoquent une perturbation de l'environnement sousrétinien
physiologiquement immunosuppresseur. L'accumulation de phagocytes mononucléaires
(PM) dans l'espace sous-rétinien qui s'ensuit est au coeur de l'étiologie des formes atrophiques et
humides de la DMLA.
Après l’usage de tabac, l'obésité est l'un des facteurs de risque modifiables les plus importants. Nous
avons démontré que les régimes riches en graisses exacerbent la néovascularisation choroïdienne
(NVC) en modifiant le microbiote intestinal. La dysbiose intestinale entraîne une perméabilité
intestinale accrue, une inflammation chronique de bas grade, une augmentation des PM sur le site
de l'angiogenèse pathologique dans l'oeil et exacerbe finalement la NVC. La modification du
microbiote peut réduire l'inflammation et atténuer la NVC et peut ainsi fournir des traitements peu
intrusifs et rentables pour prévenir ou retarder la DMLA exsudative.
Une autre option thérapeutique qui pourrait réduire la NVC par modulation inflammatoire consiste
à piéger localement les ligands de NRP1 avec un piège dérivé de NRP1. Les ligands de NRP1 sont
élevés dans le vitré des patients atteints de DMLA. Nous avons constaté que les PM exprimant NRP1
favorisaient la NVC en atténuant la production de facteurs inflammatoires et en favorisant l'activation
alternative, donnant aux PM un caractère pro-angiogénique. Les PM moins inflammatoires et plus de
type M2 qui sont enrichis avec l'âge et exacerbent la NVC peuvent être modulés et devenir moins
nuisibles en empêchant l'activation de NRP1.
Cette thèse explore deux angles dans lesquels la régulation de l'inflammation peut influencer la
formation de NVC et jette les bases du développement futur de nouveaux traitements préventifs
primaires et secondaires efficaces dans le contexte de la DMLA. / Age related macular degeneration (AMD) is the most common cause of irreversible central vision
impairment in people over 50 in industrialized countries, with major societal and financial
impacts. AMD is a multifaceted disease provoked by interactions among environmental risk
factors and genetic backgrounds in which inflammation plays an important role. Proinflammatory
effects cause a disruption of the physiologically immunosuppressive subretinal environment. The
ensuing accumulation of mononuclear phagocytes in the subretinal space is central to the
etiology of both atrophic and wet forms of AMD.
After smoking, obesity is one of the most important modifiable risk factors. We demonstrate that
high-fat diets exacerbate choroidal neovascularisation (CNV) by altering gut microbiota. Gut
dysbiosis leads to heightened intestinal permeability and chronic low-grade inflammation,
increases recruitment of microglia and macrophages to the site of pathological angiogenesis in
the eye and ultimately exacerbates CNV. Modifying microbiota can reduce systemic and local
choroidal inflammation and attenuate pathological neovascularization and may thus provide
minimally intrusive and cost-effective paradigms to prevent or delay exudative AMD.
Another therapeutic option that could reduce CNV through inflammatory modulation is locally
trapping ligands of NRP1 with a NRP1-derived trap. Ligands for NRP1 are elevated in the vitreous
of patients with AMD at times of active CNV. We found that NRP1-expressing MPs promote CNV
by mitigating production of inflammatory factors and promoting alternative activation, giving the
MPs a pro-angiogenic character. The less inflammatory and more M2-like MPs that are enriched
with age and exacerbate CNV can be rendered less detrimental by hindering NRP1 activation.
This thesis explores two angles wherein regulation of inflammation can influence the formation
of CNV and lays the groundwork for future development of novel effective primary and secondary
preventive treatments for AMD.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/26317 |
| Date | 10 1900 |
| Creators | Andriessen, Elisabeth MMA |
| Contributors | Sapieha, Przemyslaw (Mike) |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | thesis, thèse |
| Format | application/pdf |
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