Ces travaux de thèse s'inscrivent dans un projet à long terme visant à développer de nouveaux outils nécessaires à l'élucidation de mécanismes biologiques impliquant des interactions de type protéine-protéine mettant en jeu des structures secondaires protéiques de type polyproline II (PPII). En particulier, nous nous sommes intéressés à la conception, synthèse et valorisation de spirolactames originaux capables de mimer une hélice PPII, point de départ dans la recherche de nouvelles molécules d'intérêts thérapeutiques. Cette structure secondaire unique, caractéristique des ligands SH3, joue un rôle essentiel dans certaines activités biologiques telles que les phénomènes de reconnaissance, la transduction de signal, la transcription, la mobilité cellulaire, les réponses immunitaires et se trouve aussi impliquée dans des pathologies majeures telles que le SIDA, la Maladie d'Alzheimer et plusieurs tumeurs cancéreuses. Face à l'importance des structures secondaires PPII dans des cibles d'intérêt thérapeutique, dans les phénomènes de reconnaissance protéine-protéine, et face à l'absence dans la littérature de mimes PPII pertinents, ces travaux se sont attachés à l'élaboration et la valorisation d'outils PPII contraints, stables vis-à-vis de la dégradation protéasique. Ils nous ont tout d'abord permis de développer un accès stéréocontrôlé à une plateforme spiro [4,4] inédite, en nous appuyant sur une réaction de contraction de cycle développée récemment dans notre groupe, le réarrangement transannulaire de lactames activés (TRAL). Les études de dynamique moléculaire, et de dichroïsme circulaire nous ont permis de démontrer que certains des composés spiro synthétisés adoptent une structure "PPII-like", d'autres semblent au contraire se structurer en coude bêta. / This work is part of a long term project with the aim to develop new tools for the elucidation of biological mechanisms involving protein-protein interactions with the participation of the protein secondary structure named polyproline type II (PPII). In particular, we are interested in the design, the synthesis and the development of original spirolactams as first mimics of PPII helix, the starting point in the discovery of new compounds of therapeutic interest. This unique secondary structure, characteristic of SH3 ligands, plays a critical role in various biological activities such as the phenomena of recognition, signal transduction, transcription, cell motility, immune responses and is also involved in major diseases such as AIDS, Alzheimer's disease and several carcinogenic tumors. Regarding the importance of the PPII secondary structures in targets of therapeutic interest and in the phenomena of protein-protein recognition, and observing the absence in the literature relevant PPII mimics, this thesis have focused on the development of constrained PPII tools, stable versus protease degradation. This work first allowed us to develop an stereocontroled access to a novel spiro [4.4] scaffold, relying on a new ring contraction reaction recently developed in our group, namely transannular rearrangement of activated lactams (TRAL) . Studies of molecular dynamics, and circular dichroism have demonstrated that some of the synthesized spiro compounds adopt a "PPII-like" structure, others seems to be structured in beta-turn.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2010MON20063 |
| Date | 22 November 2010 |
| Creators | Coursindel, Thibault |
| Contributors | Montpellier 2, Martinez, Jean |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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