Cette thèse décrit le développement d’une nouvelle méthode de synthèse et l’établissement de plusieurs synthèses totales de produits naturels poly-oxygénés d’intérêt biologique et médicinal. En particulier, nous décrirons la première synthèse de l’antibiotique antitumoral basidalin comportant une structure unique (chapitre 2). Originalement isolé d’une éponge terrestre en 1983, basidalin est le seul et unique produit naturel possédant un motif tétronamide. De plus, il a démontré des activités antitumorales in vitro et in vivo significatives. Ces attributs ont attiré l’attention des communautés de chimistes de synthèse et médicinale depuis environ trois décennies. Bien que plusieurs approches aient été rapportées dans la littérature, aucune d’entre-elles n’a permis de fournir la basidalin. Afin de surmonter ce défi, une méthode précédemment développée dans le groupe du professeur Boukouvalas a été judicieusement appliquée prouvant ainsi sa haute efficacité. Ainsi, nous avons complété la première synthèse de la basidalin avec un rendement global de 39% pour 5 étapes incluant seulement 3 purifications par chromatographie. Le chapitre 3 concerne le développement d’un procédé de catalyse au fer pour l’installation de substituants carbonés à la position d’un buténolide, et son application pour la première synthèse d’un antibiotique marin, I’enhygrolide A. Plus spécifiquement, nous avons démontré que le groupement pivalate, jusqu’ici inexploré, est supérieur au triflate en tant que partenaire électrophile dans la réaction de couplage croisé avec des réactifs de Grignard catalysé au fer. Cette découverte aura permis la préparation efficace de I’enhygrolide A en 5 étapes (54%) à partir de produits commerciaux. Dans le chapitre 4, nous décrirons l’élaboration d’une méthode pour la construction d’un composé antitumoral rare de la famille des acétogénines, caractérisé par un motif –(2-hydroxyalkyl)––hydroxybuténolide. La puissance de cette méthodologie a été démontrée par la première synthèse de la donnaienin A. Notre voie de synthèse est convergente (total de 24 étapes, séquence linéaire la plus longue de 15 étapes, rendement global de 6,5%) offrant une flexibilité synthétique considérable pour de futures applications. Finalement, nous avons développé une séquence réactionnelle nouvelle et efficace pour la synthèse de furo[2,3-b]chromones. Ce procédé implique une réaction de cycloaddition/cyclo-inversion de Diels-Alder régiocontrôlée entre un oxazole et une ynone. Elle est suivie par une réaction in situ d’addition/élimination d’oxa-Michael fournissant les furo[2,3-b]chromones avec, de manière générale, de haut rendements. Son utilité a été démontrée lors de la première synthèse du bothriofuran A, accomplie en 5 étapes (rendement global de 27%). / This thesis describes the development of new synthetic methods and the establishment of streamlined total syntheses of densely functionalized oxacyclic natural products of biological and medicinal interest. In particular, we describe the first synthesis of the structurally unique antitumor antibiotic basidalin (Chapter 2). Originally isolated from a terrestrial fungus in 1983, basidalin is the first and only natural product known thus far to possess a tetronamide motif. In addition, basidalin displays significant antitumor activity in vitro and in vivo. These attributes have captured the interests of the synthetic and medicinal chemistry communities for over three decades. Notwithstanding the several approaches reported in the literature, none of them were successful in delivering even traces of basidalin. To overcome this challenge, advantage of previously conveyed technology by the Boukouvalas group was taken to judiciously design a strategy that proved highly effective. Indeed, we were able to synthesize basidalin in 39% overall yield after 5 steps and only 3 purifications by chromatography. Chapter 3 concerns the development of a new, iron-catalyzed process for installing carbon substituents onto the –position of the butenolide ring and its application to the first synthesis of the marine myxobacterial antibiotic enhygrolide A. Specifically, we have shown that the hitherto unexplored butenolide pivalates are superior to triflates as electrophilic partners in iron-catalyzed sp2-sp3 cross-coupling with Grignard reagents. This discovery, combined with a tactically sound synthesis plan, enabled enhygrolide A to be prepared with high overall efficiency (54%) in 5 steps from commercial chemicals. In Chapter 4 we describe a new methodology for constructing a rare type of antitumor annonaceous acetogenins, characterized by an –(2-hydroxyalkyl)––hydroxybutenolide motify. The power of this methodology was demonstrated by the first synthesis of such an acetogenin, namely donnaienin A. Our route is convergent (24 steps in total, longest linear route: 15 steps, 6.5% yield) offering considerable synthetic flexibility for future applications. Finally, we have developed a new and efficient tandem reaction sequence for the synthesis of furo[2,3-b]chromones. This process involves regiocontrolled oxazole−ynone Diels−Alder cycloaddition/cycloreversion followed by in situ oxa-Michael addition/elimination to deliver furo[2,3-b]chromones in generally high yields. Its utility was demonstrated by the first synthesis of a furo[2,3-b]chromone natural product (bothriofuran A), accomplished in 5 steps (27% overall).
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/37672 |
| Date | 21 December 2019 |
| Creators | Muddala, Ramesh |
| Contributors | Boukouvalas, John |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | thèse de doctorat, COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | 1 ressource en ligne (xxii, 332 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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