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Previous issue date: 2008-08-25 / Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo a Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro / The understanding of receptor-ligand molecular recognition is one of the central aspects in structure-based design and discovery of new drugs. The key methodology is the docking of small molecules in active sites of proteins. There are two aims in any program of molecular docking: the search for the best ligand-protein conformation and the calculation of the free energy of this association, or its affinity constant. The test set used in this work was composed by 50 protein- ligand complexes, with experimentally measured Ki or Kd values for the construction of an empirical function specific to the DOCKTHOR program, using as input variables: energy of electrostatic interaction and Lennard-Jones, contact area of ligand-receptor on the surface accessible to the solvent, the presence of hydrogen bridges, and the number of the ligand rotatable bonds that were frozen in the process of docking. These variables were used for the construction of two types of free energy scoring functions. The importance of each variable used as input data for the construction of those functions was rated by means of multiple regression. A neural network was x also used to try to build the best model for the calculation of the affinity constant. The DOCKTHOR program currently has a prediction power leading to r = 0.4245, which indicates the importance of improving its scoring. The function built with the multiple regression methodology used 5 input variables and had linear, quadratic, and cross-product terms leading to r = 0.7542. Using the methodology of group cross-validation (VCG), it was concluded that the best architecture for the neural network consists of 9 neurons in the hidden layer, as it has the smallest error of generalization and greater consistency in errors. In the tests with this neural network architecture built using the same 50 protein-ligand complexes in training and test, 66% of the complexes had a difference smaller than 1.0 in the observed values. The generalization error (obtained by VCG) of a neural network that uses 9 neurons in the hidden layer was about ten times lower than that obtained by using a polynomial function. This is an indication of the superiority of the neural network methodology with respect to the multivariate regression methodology, specially for an empirical function developed for a broad range of receptor-ligand complexes. / A compreensão dos mecanismos de reconhecimento molecular receptor-ligante é um dos aspectos centrais na descoberta e planejamento de novos fármacos baseado em estrutura. Uma metodologia chave é o atracamento de pequenas moléculas em sítios de ligação de proteínas, o atracamento molecular (em inglês, "molecular docking"). Existem dois pontos chaves em qualquer programa de atracamento: a busca da "melhor" conformação ligante-proteína e o cálculo da energia livre desta associação, ou sua constante de afinidade. Foi construído neste trabalho um conjunto-teste formado por 50 complexos proteína-ligante, com valores de K i ou K d determinados experimentalmente, para a construção de uma função empírica específica para o programa DOCKTHOR, utilizando como variáveis de entrada valores de energias de interação eletrostática e de Lennard-Jones, área de contato ligante-receptor da superfície acessível ao solvente, presença de ligações hidrogênio, e o número de ligações torcionáveis do ligante. Estes variáveis foram utilizados para a construção de dois tipos de funções de cálculo de energia livre. Através de regressão múltipla, foi avaliada a importância de cada uma das variáveis utilizadas como dados de entrada na construção desta função. Utilizando uma rede neural, buscou-se construir o melhor modelo para o cálculo de constantes de afinidade. O programa DOCKTHOR atualmente tem poder de predição correspondente a r = viii 0,4245, o que mostra a importância de se melhorar sua função de avaliação. A função construída com a metodologia de regressão múltipla que obteve melhor resultado foi a que utilizou as 5 variáveis de entrada apresentando termos lineares, cruzados e quadráticos, com r igual a 0,7542. Funções empíricas construídas por redes neurais também foram avaliadas neste trabalho. Utilizando a metodologia de validação cruzada de grupo (VCG) chegou-se à conclusão que a melhor arquitetura para a rede neural é constituída por 9 neurônios na camada oculta, pois possui o menor erro de generalização e a maior homogeneidade nos erros. No teste com esta arquitetura de rede neural, com a função construída utilizando os 50 complexos proteína- ligante no treinamento e os mesmos, no teste, observamos que 66% dos complexos tiveram uma diferença menor que 1,0 dos valores observados em relação aos esperados. O erro de generalização, obtido por VCG, de uma rede neural utilizando 9 neurônios na camada oculta foi cerca de dez vezes menor ao obtido utilizando uma função polinomial. Isto é um indicativo da superioridade da metodologia de rede neural, com relação a metodologia de regressão multivariada, principalmente em uma função empírica desenvolvida para estimar afinidades relativas à uma ampla gama de complexos receptor-ligante.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:tede-server.lncc.br:tede/101 |
| Date | 25 August 2008 |
| Creators | Rêgo, Thais Gaudencio do |
| Contributors | Dardenne, Laurent Emmanuel, Barbosa, Helio José Corrêa, Raupp, Fernanda Maria Pereira, Sant'anna, Carlos Maurício Rabello de |
| Publisher | Laboratório Nacional de Computação Científica, Programa de Pós-Graduação em Modelagem Computacional, LNCC, BR, Serviço de Análise e Apoio a Formação de Recursos Humanos |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações do LNCC, instname:Laboratório Nacional de Computação Científica, instacron:LNCC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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