Le développement des anticorps thérapeutiques s'est rapidement accéléré dans les 10 dernières années et concerne un nombre croissant de pathologies. La connaissance de l'épitope, à savoir la région de la cible à laquelle l'anticorps se fixe, est essentielle pour la compréhension des effets fonctionnels de ce dernier. Nous avons développé une méthode in silico, MAbTope, qui permet une prédiction précise de cet épitope, quand bien même aucune structure 3D de l'anticorps d’intérêt n'est résolue. Cette méthode se base sur une méthode d'amarrage protéine-protéine développée auparavant dans l’équipe BIOS. Le jeu d'apprentissage a été fortement enrichi en complexes anticorps-cibles, de nouvelles fonctions de score spécifiques ont été mises au point, et le plus important, l'objectif de l'apprentissage-machine a été modifié pour optimiser non plus la conformation de !'assemblage, mais la prédiction de l'épitope. Nous montrons que la méthode qui en résulte permet une prédiction précise et robuste de l'épitope, que la structure 3D de l'anticorps soit connue ou non. Nous montrons également comment les prédictions peuvent être facilement exploitées pour la validation expérimentale. Enfin, nous montrons comment la méthode peut être utilisée pour étudier à haut-débit le recouvrement d'épitopes par des anticorps ayant la même cible. / The development of therapeutic antibodies has been rapidly increasing in the last 10 years, with application to an increasing number of pathologies. The knowledge of the epitope, the region of the antigen to which the antibody binds, is crucial for understanding its functional effects. We have developed an in silico method, MAbTope, which allows the accurate prediction of the epitope, regardless of the availability of the 3D structure of the antibody of interest. This method is based on a protein-protein docking method previously developed in the BIOS group. The learning dataset was enlarged in antibody-antigen complexes, new specific scoring functions have been designed, and very importantly, the objective of machine-learning was switched from the conformational perspective towards the epitope determination perspective. We show that the resulting method allows robust and accurate prediction, whether or not the 3D structure of the antibody is available. We also show how the predictions can be easily exploited for experimental validation. Finally, we show how this method can be used for high-throughput epitope binning.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2018TOUR4008 |
| Date | 23 October 2018 |
| Creators | Tahir, Shifa |
| Contributors | Tours, Poupon, Anne |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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