N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) hypofunction has been hypothesized as a pathological change accounting for many of the symptoms of schizophrenia, including cognitive deficits. Although the etiology of schizophrenia is still not known, prenatal infection has been identified as an early-life environmental risk factor. While the onset of psychosis commonly occurs in early adulthood, cognitive deficits can be present earlier. Exposure to risk factors during adolescence, such as stress, is hypothesized to precipitate the onset of psychosis. Recent findings suggest stress may impact cognition through the modulation of NMDAR function and plasticity in the hippocampus, a vulnerable structure in schizophrenia. Therefore, prenatal infection may increase vulnerability to schizophrenia through the modulation of hippocampal NMDAR function. In order to examine this we utilized a rodent model of prenatal immune activation and investigated hippocampal NMDAR function using behavioral, electrophysiological and molecular techniques in both adolescent and adult offspringFor all of the experiments in this thesis, we examined the male offspring from pregnant rats administered lipopolysaccharide (LPS), a bacterial endotoxin, or saline control on gestational days 15 and 16. In Chapter 2 we investigated the effects of prenatal LPS exposure on hippocampal and NMDAR associated learning and memory in adolescent and adult offspring. Using NMDAR associated behavioral tasks we found alterations in adolescent, but not adult offspring. Specifically, adolescent prenatal LPS offspring had subtle long-term spatial memory impairment and enhanced spatial reversal learning; both tasks which are associated with hippocampal NMDAR-dependent synaptic plasticity, long-term depression (LTD). Next, in Chapter 3 we used electrophysiological techniques to investigate the effects of prenatal LPS exposure on in vitro hippocampal NMDAR synaptic function and LTD in adolescent offspring and tested if this may be differentially affected by exposure to stress. We found NMDAR-dependent LTD was abolished in prenatal LPS offspring, which was supported by a significant decrease in both field and whole cell measures of NMDAR synaptic function. However, restraint stress repaired the abolished LTD in prenatal LPS offspring, and treatment with the stress hormone corticosterone (CORT) augmented LTD in prenatal LPS offspring but not in controls. In Chapter 4, similar experiments were performed in adult offspring. However, hippocampal NMDAR synaptic function was not significantly altered in either basal or CORT conditions in adult prenatal LPS offspring compared to controls, suggesting the effects observed in adolescence are transiently expressed. Finally, in Chapter 5 we investigated the effects of prenatal LPS exposure on hippocampal reelin and glutamic acid decarboxylase 67 (GAD67) expression in juvenile and adolescent offspring. Both reelin and GAD67 expression are reduced in schizophrenia and preclinical studies suggest they could modulate NMDAR-mediated synaptic plasticity. Using immunohistochemistry, we found a decrease in reelin+ cells at postnatal day (P)14 and decrease in GAD67+ cells at P14 and P28 in the hippocampus of prenatal LPS offspring compared to controls. The results from this thesis demonstrate that prenatal exposure to LPS transiently alters NMDAR function in the hippocampus of rat offspring during adolescence. Prenatal LPS causes NMDAR hypofunction under basal conditions, but increased NMDAR function in response to stress during adolescence. Also, the decreased hippocampal expression of reelin and GAD67 in juvenile prenatal LPS offspring could impact normal NMDAR development. Therefore, prenatal infection could be increasing vulnerability to schizophrenia during adolescence at the level of the NMDAR and interacting with a second risk factor, stress. These results may provide insight into how prenatal infection could increase risk for schizophrenia. / L'hypofonctionnement des récepteurs au N-methyl-D-aspartate (NMDA) est une des principales hypothèses pour expliquer les symptômes de la schizophrénie, en particulier les déficits cognitifs. Bien que les causes de la schizophrénie soient méconnues, une infection durant la grossesse est un des facteurs de risque qui a été identifié. Alors que la maladie ne se manifeste qu'à l'âge adulte, les déficits cognitifs peuvent apparaitre avant. Des études suggèrent que le stress affecte les capacités cognitives via les récepteurs NMDA et la plasticité synaptique dans l'hippocampe. Par conséquent, l'infection prénatale pourrait augmenter la vulnérabilité à la schizophrénie par une modulation des récepteurs NMDA dans l'hippocampe, dont les conséquences seraient observables à l'adolescence et à l'âge adulte. Afin d'étudier cette hypothèse nous avons évalué la fonction des récepteurs NMDA dans l'hippocampe de rats adultes et adolescents suite à une infection prénatale. Nous avons utilisé un modèle d'activation du système immunitaire chez la rate gestant : une dose de lipopolysaccharide (LPS) est injectée à des rates à 15 et 16 jours de gestation et les effets sur la progéniture ont été étudiés. Les effets de cette exposition au LPS sur les fonctions cognitives sont présentés dans le chapitre 2. Les rats adolescents exposés au LPS ont montré des déficits de mémoire spatiale à long terme et une augmentation de la réversion de l'apprentissage spatial. Les rats adultes n'ont présenté aucun déficit. Ces deux tâches étant associées à la fonction des récepteurs NMDA dans la plasticité synaptique et à la dépression synaptique à long terme (LTD) dans l'hippocampe, nous avons dans le troisième chapitre étudié l'effet de l'exposition au LPS sur la transmission synaptique liée aux récepteurs NMDA et sur la LTD dans l'hippocampe des rats adolescents. De plus, nous avons étudié la relation entre le stress et l'exposition au LPS. Nous avons montré que l'exposition au LPS abolit la LTD. Cet effet est associé à une diminution de la fonction des récepteurs NMDA puisque les potentiels de champ dépendant des récepteurs NMDA ainsi que les courants NMDA furent diminués. Un stress de contention permet de rétablir les déficits de LTD observés dans le groupe exposé au LPS alors qu'un traitement à la corticostérone augmente la LTD seulement chez les animaux du groupe LPS. Aucune altération de la fonction des récepteurs NMDA et de la plasticité synaptique n'a été observée chez l'animal adulte (chapitre 4). Par conséquent une exposition au LPS affecte les fonctions des récepteurs NMDA hippocampiques de façon transitoire pendant l'adolescence.Dans le chapitre 5, nous avons étudié l'effet de l'exposition au LPS sur l'expression de la reelin et de la GAD 67 chez le rat juvénile et adolescent. L'expression de ces deux protéines est réduite chez les schizophrènes et des études suggèrent que cela affecte la plasticité synaptique en modulant les récepteurs NMDA. Nous avons observé une diminution du nombre de cellules exprimant la reelin et la GAD67 dans l'hippocampe à 14 et 28 jours chez les rats du groupe LPS. L'ensemble de nos résultats montrent que l'exposition prénatale au LPS cause des altérations de la fonction des récepteurs NMDA de l'hippocampe de façon transitoire durant l'adolescence. Elle induit un hypofonctionnement des récepteurs NMDA et augmente l'effet du stress sur leur fonction ainsi que sur la LTD pendant l'adolescence. De plus, la diminution de l'expression de la reelin et de la GAD67 observée dans l'hippocampe chez les rats juvéniles et adolescents exposés au LPS suggère que ces changements pourraient avoir un impact sur le développement des récepteurs NMDA. En conclusion, nos résultats soutiennent l'hypothèse que l'infection prénatale augmente la vulnérabilité à la schizophrénie à l'adolescence et élucident une partie des mécanismes par lesquels l'infection prénatale augmente les risques de développer la schizophrénie.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.119491 |
| Date | January 2013 |
| Creators | Burt, Melissa |
| Contributors | Patricia J Boksa (Supervisor1), Tak Pan Wong (Supervisor2) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Integrated Program in Neuroscience) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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