Introduction: Inbred strains of mice show heritable differences in their responses to drugs of abuse. Mice differ in their initial sensitivity to cocaine as measured by cocaine-induced locomotor activity. Genetic mapping studies using recombinant strains of mice confirmed a locus on mouse chromosome 18 which accounted for a large proportion of the variance in response to the psychostimulant effects of cocaine. A strong candidate gene, the deleted in colorectal cancer gene (Dcc), was identified using in silico bioinformatic techniques. In studies involving mice with a Dcc knockout, the mutant strain has been shown to exhibit a blunted behavioural response to amphetamine. Objectives: In light of these converging lines of evidence, the present study investigated the role of the Dcc gene in the initial sensitivity to cocaine, as measured by cocaine-induced locomotor activity in an open field apparatus. In addition, the reinforcing properties of the drug were assessed by examining intravenous cocaine self-administration in Dcc null mutants and wild-type littermates. Results: Dcc null mutants were shown to exhibit lower initial cocaine sensitivity. Under a fixed ratio 1 schedule of reinforcement, Dcc null mutants were no different in their operant responding. However, under a progressive ratio schedule of reinforcement, mice with a Dcc mutation reached higher break points and made more active lever responses at the 0.05mg/kg dose, indicating a greater motivation to acquire the drug. Conclusions: The Dcc gene plays a role in mediating the psychostimulant effects of cocaine. Dcc heterozygotes show a blunted cocaine-induced locomotor response, and an increased drive to self-administer the drug when drug contingencies are steadily increased under a progressive ratio schedule. The different effects of the gene knockout on cocaine-related behaviours may be mediated by the differential involvement of the motor and cortical brain areas subserving the two behavioural paradigms used. It is proposed that the increased responding under the progressive ratio of reinforcement may be related to an amplified motivational salience for cocaine and/or related cues, or an increase in response-outcome monitoring mediated by increased dopaminergic medial prefrontal cortex activity. / Introduction: Les souches consanguines de souris montrent des différences héréditaires dans leurs réponses aux drogues d'abus. En particulier, les souris diffèrent dans leur sensibilité initiale à la cocaïne tel que mesurée par l'activité locomotrice induite par la cocaïne. Des études de cartographie génétique utilisant des lignées recombinantes de souris ont confirmés un locus sur le chromosome 18, relié à une grande proportion de la variance phénotypique des effets psychostimulants de la cocaïne. Un gène candidat solide, le gène délété dans le cancer colorectal (Dcc), a été identifié en utilisant des techniques bio-informatiques « in silico. » Les études des souris avec un knock-out Dcc, ont montré que la lignée mutante présente une réponse comportementale émoussée à l'amphétamine. Objectifs: En raison des lignes convergentes de preuves d'un rôle du gène Dcc dans l'action de la cocaïne, la présente étude a évalué le rôle du gène Dcc dans la sensibilité initiale à la cocaïne, tel que mesuré par l'activité locomotrice induite par la cocaïne dans une boite à champ-ouvert. De plus, les propriétés renforçantes de la cocaïne ont été évaluées en examinant l'auto-administration intraveineuse de la drogue chez des souris knock-out Dcc hétérozygotes (Dcc KO) et des souris de type sauvage. Résultats: Les souris Dcc KO ont présentés une sensibilité initiale plus faible en réponse à une injection de cocaïne. Durant un programme de renforcement à proportion constante (FR1), les souris Dcc KO ne présentaient aucune différence dans leurs réponses opérantes. Cependant, lors d'un programme de renforcement proportion progressif, les souris Dcc KO ont atteint des points de rupture plus élevés et ont effectués plus de réponses sur le levier actif à la dose 0.05mg/kg, indiquant une plus grande motivation pour obtenir la drogue. Conclusions: Le gène candidat Dcc joue un rôle dans les effets psychostimulants de la cocaïne. Les hétérozygotes Dcc montrent une réponse locomotrice induite par la cocaïne diminuée, et une augmentation dans les réponses opérantes lorsque le nombre de réponses requises pour obtenir la drogue est régulièrement augmenté selon un programme de renforcement proportion progressif. L'effet différent du gène sur les comportements reliés à la cocaïne peut être expliqué par l'implication différentielle des zones cotices moteurs et préfrontaux activés par les deux paradigmes utilisés. Il est proposé que les réponses augmentées dans le rapport progressif de renforcement peuvent être liés à une amplification de la motivation d'obtenir la cocaïne et/ou des indices reliés à la drogue, ou une augmentation de la surveillance des réponses guidées par les conséquences médiée par l'activité dopaminergique du cortex préfrontal médial.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.107711 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Kmiotek, Elizabeth |
| Contributors | Kathryn Gill (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Psychiatry) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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