Drug addiction is a worldwide problem that imposes significant costs on society. Aggravating the problem is that we continue to have a poor understanding of vulnerability factors and treatment targets. To date the best implicated brain system is the ascending mesolimbic dopamine cell pathway and its regulation by descending cortical input. The present thesis first reviews the literature describing possible roles of dopamine in addiction, and the relationship between pre-frontal cortical function and striatal dopamine. The body of the thesis consists of three data chapters.In the first study we examined the possibility that young people at elevated risk for addiction based on a multi-generational family history (FH) of substance use problems might have perturbed mesolimbic dopamine responses. As a test, we used positron emission tomography (PET) with [11C]raclopride to measure d-amphetamine (0.3 mg/kg, p.o.) induced striatal dopamine responses in: (1) high-risk young adults with a multigenerational FH of substance use disorders (FH+exposed), (2) stimulant drug-naïve healthy controls with no known risk factors for addiction (Ctls_naive), and (3) subjects matched to the high-risk group on personal drug use but without a FH of substance use problems (Ctls_exposed). We found that compared to either control group, the FH+exposed subjects exhibited smaller [11C]raclopride responses, with the largest effect in the right ventral striatum. Together, the results suggest that young people at familial high-risk for substance use disorders have decreased dopamine responses to an amphetamine challenge, an effect that predates the onset of addiction. In the second study we examined the variability in the striatal dopamine response to d-amphetamine as a function of cortical thickness. Marked individual differences in these responses are seen in laboratory animals, related in part to input from the prefrontal cortex, and substance dependent individuals are reported to have significant cortical thinning. Based on these observations, we measured the relation between cortical morphology and drug-induced striatal dopamine release in healthy adults. As expected, d-amphetamine produced significant reductions in [11C]raclopride binding potential in the striatum. There was substantial individual variability in this response, which was correlated with cortical thickness in the frontal lobe as a whole. A thicker cortex correlated with a smaller dopamine response. While prefrontal regulation of striatal function has been well studied, it was unclear if the thickness of the prefrontal cortex was an acceptable proxy to the function of that region. These results suggest it is. In the third study we applied the analysis of cortical thickness to all three groups described in the first study. Of particular interest was whether the blunted amphetamine-induced dopamine response seen in the family history positive group was related to alterations in cortical thickness. The same methods described in the second study were applied to the data from the first. We found that 1) FH+exposed subjects had thicker cortex, 2) as in the Ctls_naive, cortical thickness correlated with the dopamine response in FH+exposed subjects.Together, the studies provide evidence of a pre-existing or rapidly developing neurobiological difference in individuals at high risk for addictions. If vulnerable individuals can be identified reliably, it might be possible to provide early preventative interventions. / La toxicomanie est un problème mondial qui impose des coûts importants à la société. De plus, nous continuons à mal comprendre les facteurs de vulnérabilité et les objectifs de traitement. Jusqu'à date, le système neural impliqué le plus connu est le réseau cellulaire ascendant méso-striatale et sa régulation par des voies corticales descendantes. Cette thèse examine d'abord la littérature décrivant les rôles possibles de la dopamine dans la toxicomanie, et la relation entre la fonction corticale préfrontale et la dopamine dans le striatum. Le corps de la thèse est composé de trois chapitres de données. Dans la première étude, nous avons examiné la possibilité que les jeunes à risque élevé de toxicomanie, le risque étant basé sur une histoire de famille (HF) multi-générationnelle de troubles de toxicomanie, peuvent avoir des réponses mésolimbiques de la dopamine perturbées. En guise de test, nous avons utilisé la tomographie par émission de positrons (TEP) avec le [11C]raclopride pour mesurer la réponse induite par la d-amphétamine (0,3 mg / kg, po) dans le striatum chez: (1) des jeunes adultes à haut risque avec une HF multigénérationnelle de troubles de toxicomanie (HF+expérimentation), (2) des sujets sains n'ayant jamais pris de drogues stimulants et ne présentant aucun facteur de risque connu pour la toxicomanie (Ctls_naïfs), et (3) des sujets appariés au groupe à haut risque sur l'usage personnel de drogues, mais sans HF de troubles de toxicomanie (Ctls_expérimentation). Nous avons constaté que par rapport aux deux groupes de contrôle, le groupe HF + expérimentation présentaient des réponses de [11C]raclopride plus petites, particulièrement dans le striatum ventral droit. Ensemble, ces résultats suggèrent que les jeunes à haut risque familial pour des troubles de toxicomanie ont des réponses dopaminergiques diminuées à un défi d'amphétamine, un effet présent avant l'apparition de la dépendance. Dans la seconde étude, nous avons examiné la variabilité de la réponse dopaminergique à la d-amphétamine dans le striatum en fonction de l'épaisseur corticale. Des différences individuelles marquées dans ces réponses peuvent être observées dans des animaux de laboratoire, associées en partie aux réseaux descendants du cortex préfrontal, et les toxicomanes démontrent un amincissement significatif du cortex. En se basant sur ces observations, nous avons enquêté sur la relation entre la morphologie corticale et la libération dopaminergique dans le striatum, induite par des médicaments, chez des adultes en bonne santé. En ligne avec nos prédictions, la d-amphétamine a engendré une réduction significative du potentiel de liaison du [11C] raclopride dans le striatum, qui était corrélée à l'épaisseur corticale du lobe frontal dans son ensemble. Un cortex plus épais était associé à une réponse dopaminergique plus petite. Bien que la régulation de la fonction préfrontale du striatum ait été bien étudiée, il n'était pas clair si l'épaisseur du cortex préfrontal était un substitut acceptable à la fonction de cette région. Ces résultats suggèrent que oui.Dans la troisième étude, nous avons appliqué l'analyse de l'épaisseur corticale aux trois groupes décrits dans la première étude. Un intérêt particulier était de savoir si la réponse dopaminergique induite par l'amphétamine diminuée observée dans le groupe avec une histoire familiale positive était associée à des altérations au niveau de l'épaisseur corticale. Nous avons constaté que 1) le groupe HF+expérimentation avait un cortex plus épais, 2) comme chez les Ctls_naïfs, l'épaisseur corticale était associée à la réponse dopaminergique dans le groupe FH+expérimentation. Ensemble, ces études fournissent des preuves d'une différence neurobiologique préexistante chez les individus à haut risque de toxicomanie. Si les personnes vulnérables peuvent être identifiées de façon fiable, il pourrait être possible d'offrir des interventions préventives précoces.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.121145 |
| Date | January 2014 |
| Creators | Casey, Kevin Francis |
| Contributors | Marco Leyton (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Integrated Program in Neuroscience) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses |
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