Les nanoparticules de silice mésoporeuses (MSNs) sont des matériaux prometteurs pour les applications biomédicales en raison de leurs propriétés uniques : leur taille modulable, leur grande surface, leur grand volume poreux, leur morphologie ajustable, et leur surface aisément modifiable. L’objectif principal de cette thèse était de contrôler ces paramètres afin de développer des MSNs multifonctionnelles pour la livraison des médicaments et l’imagerie biomédicale. Tout d’abord, une stratégie de fonctionnalisation sélective de la surface externe des MSNs a été développée pour éviter la perte de porosité due aux procédures conventionnelles de greffage. Un polymère biocompatible (le polyéthylène glycol) et une molécule sonde d’imagerie par résonance magnétique (IRM) ont été utilisés. Cette fonctionnalisation a mené à la conception de nanoparticules à fort potentiel pour la mise au point d’applications thérapeutiques et de diagnostic. Les nanoparticules obtenues se caractérisent par un fort potentiel de contraste en IRM, par une capacité élevée de chargement des médicaments, et par une aptitude à assurer une libération contrôlée des médicaments dans des conditions physiologiques. Ensuite, le contrôle de la taille des MSNs et de leur chimie de surface ont permis un meilleur contrôle de la capacité de piégeage et de relargage des médicaments (exemples : des agents anticancéreux). Ils ont permis également une amélioration de leur internalisation, de leur rétention cellulaire, de leur ciblage, de leur diffusion dans les matrices cancéreuses et de leur action anti-tumorale. Les meilleures performances ont été obtenues avec les nanoparticules de petites tailles (< 50 nm) et fonctionnalisées avec des groupements phosphonates. Par la suite, afin de développer le potentiel de ciblage de ces produits, les particules ont été fonctionnalisées avec l’anticorps "Ri7" ciblant les cellules endothéliales de la barrière hématoencéphalique. Lors de tests in vitro et in vivo, les nanoparticules Ri7-MSN de 50 nm se sont accumulées spécifiquement et massivement dans ces cellules. Ces résultats ouvrent les portes sur l’utilisation potentielle de telles nanoparticules pour la livraison de médicaments aux cellules endothéliales de la barrière hématoencéphalique, qui sont impliquées dans plusieurs maladies du système nerveux central. Finalement, la fonctionnalisation de la surface des MSNs par des composés fluorés et des chélates de gadolinium a permis de développer des nanoparticules comme sondes potentielles pour l’IRM binucléaire (IRM du proton et du fluor). Ces particules se caractérisent par leurs excellentes propriétés relaxométriques et par leur potentiel à être détectées et à générer un contraste positif dans les images d’IRM. En résumé, l’ensemble de ces travaux a permis de concevoir de nouvelles voies prometteuses pour le développement de nanovecteurs de silice mésoporeuse pour des applications éventuelles en thérapie et en diagnostic. / Mesoporous silica nanoparticles (MSNs) have emerged as promising nanomaterials for biomedical applications owing to their unique properties: tunable size, high surface area, large pore volume, adjustable morphology and easily modifiable surface. The main objective of this thesis is to control these parameters to develop multifunctional MSNs for drug delivery and biomedical imaging. First, a selective surface functionalization strategy of MSNs was developed. Magnetic resonance imaging (MRI) probe molecule and polyethylene glycol was grafted preferentially at the outer surface. This approach is a straightforward and efficient strategy that leads to the design of potential theranostic nanoparticles without porosity loss and with high drug loading capacity. These nanoparticles not only have a remarkable MRI positive contrast enhancement but also allow a controlled drug release in physiological conditions. Then, the particle size control and surface chemistry functionalization of MSNs led to better control over loading and release of positively charged drug (doxorubicin (Dox) was used as an anticancer drug model), intracellular drug release efficiency, intratumoral diffusion, as well as tumor growth inhibition and therapeutic efficiency. Better performances were obtained with small phosphonated nanoparticles (< 50 nm). Afterwards, we demonstrated, both in vitro and in vivo, the impact of size and bioconjugation of MSNs with the antibody "Ri7" on the specific targeting of blood brain barrier endothelial cells (BMEC). 50 nm Ri7-MSN nanoparticles were shown to accumulate specifically and massively in BMEC. These results open the door to the potential application of such nanoparticles for therapeutic drug delivery to the endothelial cells of the blood-brain barrier, which are involved in several central nervous system diseases. Finally, labeling MSNs with fluorine compounds and gadolinium chelate molecules led to the development of nanoparticles as potential binuclear MRI probes (1H and 19F). These nanoparticles have shown their excellent relaxometric properties and their ability to be detected and generate a positive contrast in 1H and 19F MRI image. All this work represents a significant advance in the design of high colloidal stability silica-based nanovectors, which could provide novel theranostic nanocompounds.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/28243 |
| Date | 24 April 2018 |
| Creators | Bouchoucha, Meryem |
| Contributors | Fortin, Marc-André, Kleitz, Freddy, C.-Gaudreault, René |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | thèse de doctorat, COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | 1 ressource en ligne (xxvii, 201 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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