El objetivo de esta Tesis es desarrollar métodos computacionales predictivos
para propiedades específicas de compuestos de interés en la industria química,
particularmente en la industria farmacéutica y de materiales poliméricos. Para
desarrollar la metodología de trabajo se utilizó como herramienta la técnica Relación
Cuantitativa Estructura/Propiedad (QSPR) (Quantitative Structure/Property
Relationship), que consiste en relacionar cuantitativamente diferentes parámetros de una
entidad química (por ejemplo una molécula pequeña o un polímero) con una propiedad
bien definida de la misma. Este trabajo se plantea como un estudio interdisciplinario, de
forma tal que la técnica QSPR sea enriquecida con el conocimiento del ensayo de
medición de las propiedades que se buscan predecir y fundamentalmente con los
aspectos físico-químicos involucrados.
La metodología de trabajo se aplicó en una primera instancia a la predicción de
propiedades de drogas y compuestos orgánicos en general y, en una segunda, a
propiedades de materiales poliméricos. Las propiedades que se exploraron vinculadas a
las drogas y compuestos orgánicos fueron algunas de las físico-químicas relacionadas al
comportamiento ADMET (absorción, distribución, metabolismo, excreción y toxicidad)
de los mismos. Estas fueron la absorción intestinal humana (AIH) (Human Intestinal
Absorption) y el pasaje de la barrera hemato-encefálica (BHE) (Blood-Brain Barrier),
ambas esenciales para el desarrollo de nuevos fármacos. Asimismo, se estudiaron los
compuestos orgánicos volátiles (VOCs) (volatile organic compounds) que son gases
emitidos de ciertos sólidos o líquidos. Se predijeron sus coeficientes de distribución
sangre-hígado (log Pliver), que se pueden emplear en la evaluación de riesgos y toma de
decisiones en políticas de salud pública. Por otro lado, con respecto al campo de los
materiales poliméricos se exploraron diferentes propiedades. Una de ellas es una
propiedad térmica, la temperatura de transición vítrea (Tg), la cual se relaciona con el
desempeño mecánico y la procesabilidad del material; las restantes son propiedades
mecánicas derivadas del ensayo de tracción en una dimensión: elongación a la rotura
(Elongation at Break), resistencia a la rotura (Strength at Break) y módulo elástico o
de Young (Tensile Modulus). Estas propiedades mecánicas brindan información
relacionada con la ductilidad, resistencia y rigidez de un material polimérico
respectivamente, y junto con otras definen su perfil de aplicación estructural.
La Tesis se organiza, de modo general, en dos grandes bloques en relación con
el material al cual se aplica la predicción: drogas y compuestos orgánicos volátiles
(compuestos de interés farmacéutico y de salud pública) por un lado, y por el otro,
materiales poliméricos (materiales de interés en la industria química). Esta estructura
obedece a las significativas diferencias moleculares entre los compuestos de trabajo de
los cuales se obtiene la propiedad a predecir, denominada propiedad objetivo o target, y
por lo tanto de aquí surgen también los distintos enfoques con los que se plantearon
cada una de las predicciones.
La contribución original en el área de las drogas y compuestos orgánicos
volátiles fue el desarrollo de nuevos modelos de predicción para las propiedades
previamente mencionadas, mediante un enfoque semi-automático (un método de
selección automática de variables combinado con una selección manual guiada por el
conocimiento experto) que se puede aplicar también para modelar otras propiedades y
otros compuestos. También el aporte del conocimiento físico-químico durante la fase de
modelado conduciendo a modelos más aceptables, ya que son más fáciles de interpretar
y tienden a generalizar mejor a los compuestos de diseño (virtuales), es decir
compuestos aún no sintetizados.
Con relación al campo de los materiales poliméricos, las contribuciones
novedosas fueron generar diferentes modelos para predecir la propiedad térmica y las
propiedades mecánicas nombradas. Se desarrolló un prototipo molecular sintético,
consistente en una estructura trimérica, para representar a los polímeros. Se propusieron
nuevos descriptores para materiales poliméricos mediante un enfoque original de las
cadenas de los polímeros, distinguiendo los fragmentos que corresponden
respectivamente a la cadena principal y a la cadena lateral. Se obtuvo un modelo de
predicción para la Tg enriquecido con el conocimiento físico-químico subyacente del
fenómeno estudiado y se presentó una explicación estructural detallada de los
descriptores del modelo y su relación con la propiedad estudiada. Luego, se validó el
prototipo molecular (trímero) en relación a estructuras más complejas (31 unidades
repetitivas). Con respecto a las propiedades mecánicas, se presentó un set de datos de
trabajo que se recopiló y depuró para polímeros sintéticos a partir de fuentes
disponibles. Se propusieron descriptores: por un lado, nuevos de cadena de polímeros, y
por el otro, parámetros experimentales. Finalmente, se demostró la utilidad de
incorporar información experimental del ensayo de tensión junto con estrategias
estructurales para abordar la predicción, generando así herramientas más inteligentes e
interpretables para el diseño de nuevos materiales con un perfil de aplicación específico. / The goal of this Thesis is to develop predictive computational methods for
specific properties of compounds of interest in the chemical industry, particularly in
pharmaceutical and polymeric materials industry. In order to develop the working
method, the Quantitative Structure/Property Relationship (QSPR) technique was
utilized, which relates quantitatively different parameters of an entity (e.g. a molecule or
polymer) with an own well-defined process, such as a property. This work is planned as
an interdisciplinary study, with the aim of improving the QSPR technique by means of
physicochemical comprehension and the knowledge of target property measurement
test.
Firstly, the method was applied to predict properties of drugs and general
organic compounds and, secondly, to predict polymeric materials properties.
Physicochemical properties related to the ADMET (absorption, distribution,
metabolism, excretion and toxicity) behavior of drugs and organic compounds were
explored. These were the Human Intestinal Absorption (HIA) and the Blood Brain
Barrier (BBB) penetration, both essential for drug development. Furthermore, the
volatile organic compounds (VOCs) were studied, which are gases emitted from certain
solids or liquids. Their blood-to-liver partition coefficients (log Pliver) were predicted; it
can be applied to risk assessment and decision making in public health policies.
Regarding to the polymeric materials field, several properties were studied. One of them
is a thermal property, the glass transition temperature (Tg), which is related to the
processability and material mechanical performance; the remaining ones are tensile
properties: elongation at break, strength at break, and tensile modulus. These
mechanical properties provide information related to the ductility, strength, and stiffness
of a polymeric material, respectively and, along with other ones, define its structural
application profile.
This Thesis can be broadly divided into two main categories, according to the
material that prediction is performed: drugs and volatile organic compounds
(compounds of interest in pharmaceutical industry and public health) on the one hand,
and polymeric materials (materials of interest in the chemical industry) on the other.
This structure is due to significant molecular differences between the working
compounds (organic and polymeric materials) from which the property to predict is
obtained (target property), and therefore to the different approaches whereby each
prediction was addressed.
The original contribution in the drugs and volatile organic compounds field was
the development of new predictive models for the aforementioned properties, using a
semi-automatic approach (an automatic-variable-selection method combined with a
knowledge-aided-manual selection) that can also be applied so as to model another
properties. Moreover, during the modeling phase, the contribution of the physicalchemical
knowledge led to acceptable models since they are easier to interpret and tend
to better generalize design compounds (virtual), i.e. not-yet-synthesized compounds.
Regarding the polymeric materials science, the generation of different models
for predicting the already mentioned thermal property and the mechanical properties
was a novel contribution. A molecular prototype, consisting of a trimeric structure, was
used in order to represent the polymers. New descriptors were proposed for polymeric
materials by means of a polymer chains approach, the main and side chain. A prediction
model for Tg was obtained, enriched by the underlying physicochemical knowledge
from the studied phenomenon, and a detailed structural explanation of the model
descriptors and its relation to the studied property was presented. Afterwards, the
molecular prototype (trimer) was validated against to more complex structures (31
repeating units). With respect to tensile properties, a tailor-made dataset was presented.
Several descriptors were proposed: new ones of polymer chain, and alternatively,
experimental parameters. Finally, we demonstrated the usefulness of considering
experimental information from the tensile test along with structural strategies to tackle
the prediction, thereby more intelligent tools for the design of new materials with a
specific application profile are provided.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:uns.edu.ar/oai:repositorio.bc.uns.edu.ar:123456789/3617 |
| Date | 17 March 2014 |
| Creators | Palomba, Damián |
| Contributors | Díaz, Mónica Fátima, Vazquez, Gustavo E. |
| Publisher | Universidad Nacional del Sur |
| Source Sets | Universidad Nacional del Sur |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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