Les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) sont des préparations thérapeutiques couramment utilisées pour le traitement de diverses maladies auto-immunes et inflammatoires. Récemment, les IgIV ont également été proposées comme thérapie de prophylaxie ou suite à des transplantations afin de réduire les rejets de greffe et de maladie du greffon contre l’hôte (GvHD). Malgré le large spectre d’efficacité des IgIV, leurs modes d’action demeurent encore mal compris. Des observations cliniques ont rapporté que les IgIV modulaient les fonctions des lymphocytes T chez les patients traités mais l’étude in vivo et in vitro des mécanismes responsables de ces modulations n’a pas permis de déterminer précisément comment les IgIV exercent leur effet anti-inflammatoire sur les lymphocytes T. Afin d’apporter des éléments de réponse à ce sujet, nous avons étudié les mécanismes impliqués dans l’inhibition de l’activation des lymphocytes T suite à la stimulation avec des lectines ou des billes anti-CD3/CD28. Nos résultats ont mis en évidence que les IgIV n’affectent pas directement les fonctions des lymphocytes T activés. En effet, nous avons montré que l’inhibition apparente de l’activation des lymphocytes T par les IgIV est en fait la conséquence d’une neutralisation des agents activateurs par les IgIV plutôt qu’un effet direct des IgIV sur les lymphocytes T. En utilisant la réaction lymphocytaire mixte (RLM) comme modèle in vitro de rejet de greffe et de GvHD, nous avons proposé que l’inhibition de l’activation des lymphocytes T par les IgIV est en partie attribuée à l’induction de monocytes avec un phénotype CD80faible/PD-L1élevé.. Finalement, nous avons montré que les modulations inhibitrices des IgIV dans les RLM corrèlent avec la modulation de miARN spécifiques suggérant que des agonistes ou antagonistes de miARN pourraient être utilisés comme substituts thérapeutiques aux IgIV afin de répliquer les effets des IgIV sur les fonctions des lymphocytes T dans le contexte de désordres auto-immuns ou de transplantations. / Intravenous immunoglobulin (IVIg) is a therapeutic preparation commonly used to treat various autoimmune and inflammatory diseases. Recently, IVIg was also proposed as prophylactic and post-transplant therapy to reduce allograft rejection and graft-versus-host disease (GvHD). Despite the broad efficacy of IVIg, its modes of action remain unclear. Clinical observations reported that IVIg modulated the T cell functions in IVIg-treated patients but the in vivo and in vitro study of the mechanisms responsible for these modulations did not permit to clearly determine how IVIg exerts its anti-inflammatory effects on T cells. To gain more insight into the effect of IVIg on this population, we studied the mechanisms implicated in the inhibition of T cell activation by IVIg following stimulation with lectins or anti-CD3/CD28-coated microbeads. Our results showed that IVIg did not directly affect the functions of activated T cells. In fact, we showed that the apparent inhibition of T cell activation by IVIg is the consequence of stimulatory agents neutralization by IVIg rather than a direct effect of IVIg on T cells. Using mixed lymphocyte reaction (MLR) as an in vitro model of allograft rejection and GvHD, we proposed that the inhibition of T cell activation by IVIg is in part attributed to the induction of monocytes with a CD80low/PD-L1high phenotype. Finally, we showed that the inhibitory modulations of IVIg observed in MLR correlate with the modulation of specific miRNA suggesting that miRNA agonists or antagonists could be used as therapeutic substitutes to replicate the effects of IVIg on T cell functions in the context of autoimmunes disorders or transplantations.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/25612 |
| Date | 20 April 2018 |
| Creators | Padet, Lauriane |
| Contributors | Bazin, Renée, Darveau, André |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | thèse de doctorat, COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | 1 ressource en ligne (xxiv, 199 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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