A hipertensão arterial é uma doença crônica que afeta pessoas em todo o mundo,
podendo levar a diversas complicações para o indivíduo e até mesmo a morte. Uma
importante classe de medicamentos anti-hipertensivos são os inibidores da enzima
conversora da angiotensina (iECA), que além de diminuir os níveis pressóricos pela
inibição da formação de um potente agente vasoconstritor (angiotensina II), auxilia
em outras patologias, como na insuficiência cardíaca e na nefropatia diabética. Os
iECA podem levar a uma série de efeitos adversos que fazem com que a adesão ao
tratamento seja prejudicada. Com isso, a busca por novos representantes dessa
classe, especialmente de origem natural, é uma importante estratégia para a
descoberta de fármacos superiores. Estudos relatam que alguns derivados fenólicos
de produtos naturais possuem atividade inibitória frente à ECA, como o eugenol,
glicosídeos do eugenol e glicosídeos da vanilina. Diante disso, buscou-se a
obtenção de dezoito derivados dessas substâncias a fim de avaliar-se o perfil de
atividade em função das modificações realizadas. As substâncias propostas foram
obtidas com sucesso a partir de reações clássicas de O-metilação, O-benzilação, Oglicosilação,
oxidação e redução. Todos os produtos obtidos foram caracterizados
por espectroscopias no infravermelho e de ressonância magnética nuclear. Na
sequência, as substâncias foram submetidas à triagem in vitro, a concentração fixa
de 2,0 mmol.L-¹. As substâncias mais ativas, capazes de inibir ao menos 60% da
atividade da ECA tiveram seu valor de CI50 determinados, sendo elas FN01 (CI50 1,7
± 0,3 mmol.L-¹), FNG01 (CI50 1,0 ± 0,15 mmol.L-¹), FN02 (CI50 1,3 ± 0,3 mmol.L-¹),
FNG02 (CI50 1,1 ± 0,2 mmol.L-¹), FNG03 (CI50 1,0 ± 0,2 mmol.L-¹) e FNG05 (CI50 1,8
± 0,2 mmol.L-¹). Esses resultados demonstraram que a presença de substituintes
hidrofílicos auxilia na interação das substâncias com o sítio de ligação da ECA,
enquanto grupos hidrofóbicos não são bons substituintes na hidroxila fenólica,
impactando negativamente o potencial inibitório. Estudos de modelagem molecular
estão sendo realizados para avaliação da forma de interação entre cada um desses
melhores derivados com a enzima. Desta forma, essas substâncias poderão servir
de protótipos para otimização estrutural e futuras investigações como candidatos a
agentes iECA. / Hypertension is a chronic disease that affects people all over the world. It can lead to various complications for the patients and even death. An important class of antihypertensive drugs are the angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI), which in addition to lowering blood pressure levels by inhibiting the formation of a potent vasoconstrictor agent (Angiotensin II), helps in other pathologies such as heart failure and diabetic nephropathy. Despite these facts, the ACE inhibitors adverse effects may cause the adherence to treatment to be impaired. Hence, the search for new representatives of this class, especially of natural origin, is a needed and important strategy for discovering superior drugs. Studies have reported that some phenolic derivatives of natural products have an inhibitory activity against ACE, such as eugenol, eugenol glycosides and vanillin glycosides. Therefore, it was aimed to obtain eighteen derivatives of these substances to assess their activity profiles as a function of the made structural modifications. The proposed substances were successfully obtained from classical reactions of O-methylation, O-benzylation, O-glycosylation, oxidation and reduction. All obtained compounds were characterized by infrared (IR) and nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR). Subsequently, the substances were subjected to in vitro screening, at the fixed concentration of 2 mmol.L-¹. The most active substances, capable of inhibiting at least 60% of ACE activity, had their IC50 values determined, being them FN01 (IC50 1.7 ± 0.3 mmol.L-¹), FNG01 (IC50 1.0 ± 0.15 mmol.L-¹), FN02 (IC50 1.3 ± 0.3 mmol.L-¹), FNG02 (IC50 1.1 ± 0.2 mmol.L-¹), FNG03 (IC50 1.0 ± 0.2 mmol.L-¹) and FNG05 (IC50 1.8 ± 0.2 mmol.L-¹). These results demonstrate that the presence of hydrophilic substituents helps the interaction of the substances with the ACE binding site, whereas hydrophobic groups on the phenolic hydroxyl substituent, negatively impacting the inhibitory potential. Molecular modeling studies are being conducted to evaluate the interaction between each of these best derivatives and ACE. In this way, these substances can serve as prototypes for structural optimization and future investigations as potential ACEI agents. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:10.254.254.39:tede/1004 |
| Date | 13 July 2017 |
| Creators | ALVARENGA, Dalila Junqueira |
| Contributors | CARVALHO, Diogo Teixeira, http://lattes.cnpq.br/4247971448700418, PEREIRA, Marília Gabriella Alves Goulart, LEAL, Daniel Henriques Soares, DIAS, Danielle Ferreira |
| Publisher | Universidade Federal de Alfenas, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Brasil, UNIFAL-MG, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UNIFAL, instname:Universidade Federal de Alfenas, instacron:UNIFAL |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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