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Previous issue date: 2015 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / A hanseníase é uma doença infecciosa crônica provocada pelo patógeno intracelular obrigatório Mycobacterium leprae. Dado à baixa variabilidade desse bacilo, aliado à variedade de formas clínicas desenvolvidas na hanseníase, sugere-se que o componente genético do hospedeiro é o grande responsável pelo desenvolvimento da doença. Até o momento, polimorfismos de base única (SNPs) em diversos genes foram associados com a predisposição à hanseníase em estudos independentes em diferentes populações. Recentemente, SNPs no gene PKLR foram associados ao risco de desenvolvimento da hanseníase pelo nosso grupo. Na tentativa de melhor investigar o efeito de suscetibilidade desse gene a patógenos intracelulares, o presente estudo avaliou a associação de SNPs adicionais do PKLR com a hanseníase na população Brasileira e com a tuberculose na população de Moçambique. Os parâmetros funcionais relacionados aos marcadores do PKLR também foram avaliados. Inicialmente, foi feita uma seleção de SNPs a partir da busca nos dados do HapMap. Estes SNPs foram genotipados em um estudo de associação seguindo um desenho do tipo caso-controle na população do Rio de Janeiro. Os resultados mostraram uma associação significativa de suscetibilidade a hanseníase para os SNPs rs11264355, rs11264359, rs4620533 e rs4971072 na população do Rio de Janeiro, assim como para o haplótipo rs11264355G/rs11264359G/rs4620533G/rs49710729
Em seguida, os SNPs rs4620533 e rs4971072 foram usados para um segundo estudo de associação do tipo caso-controle em uma população de Moçambique, onde não foi verificada associação com a tuberculose. Paralelamente, foi realizado o sequenciamento do éxon 11 do PKLR em populações com diferentes backgrounds genéticos e o perfil de desequilíbrio de ligação destas populações foi caracterizado. O resultado expandiu a análise de SNPs deste trabalho e contribuiu para definir \201Ctag SNPs\201D ligados aos marcadores de risco. Em seguida, a relação genótipo-fenótipo foi avaliada através da análise de parâmetros sanguíneos e da atividade da enzima piruvato quinase (PK). Os genótipos associados no estudo genético mostraram estar relacionados com o aumento de ferritina em indivíduos sadios. Posteriormente, estes genótipos sugeriram associação com o aumento de haptoglobina em indivíduos sadios e em pacientes. Por fim, não foram observadas alterações nos níveis de atividade da PK em função dos genótipos. Os achados do presente estudo confirmam a associação genética do PKLR com suscetibilidade à hanseníase na população do Rio de Janeiro, assim como sugere a correlação entre os marcadores genéticos e os níveis de ferritina e haptoglobina. O dado genético integrado aos resultados funcionais sugere um potencial efeito biológico que poderia propiciar o risco ao desenvolvimento de doenças por patógenos intracelulares / Leprosy is a chronic infectious disease caused by the obligate intracellu
lar pathogen
Mycobacterium leprae
.
Given the low variability of the bacile with the variety of clinical
phenotype exhibited in leprosy, it is suggested that the genetic componente of the host is
responsable to leprosy development. Until now, single nucleot
ide polymorphisms (SNPs) in
many genes were associated with leprosy predisposition in independente studies and
population.
R
ecently
, SNPs in t
he
PKLR
gene wer
e
associated with leprosy susceptibility by
our group.
Aiming
to investigate the susceptibility to
intracellular pathogens, this study
evaluated the association of
additional
SNPs of the
PKLR
in a Brazilian population
, followed
by an
case
-
control
study with tuberculosis in a Mozambique population.
F
unctional
parameters correlated to the polymorphic var
iants
were also evaluated. Initially, using the
HapMap population data
,
we performed a
n analysis to
search for SNPs which were tested in
an case
-
control association study.
Results show
ed
a significant susceptibility associat
ion
with
leprosy
within
SNPs
rs1
1264355, rs11264
359, rs4620533 and
rs4971072 in
Rio de Janeiro
population
.
In
addition,
we
demonstrated
that
the
haplotype
rs11264355G/rs11264359G/rs4620533G/rs4971072G
was significantly associated with
leprosy
susceptibility in this population.
Then
SN
Ps
rs4620533 and rs4971072 were
tested in
a case
-
control
study with a Mozambique population and no
association
with TB was
verified.
In parall
el, we sequenced the
PKLR
exon 11 in order to seek new SNPs in the region and
characterize the linkage disequilibrium
profile in populations with different genetic
backgrounds.
This result has expanded the SNPs analysis of this work and contributed to
define "tag SNPs" linked to risk markers.
Also
the genotype
-
phenotype relationship was
assessed by the
analysis
of blood
parameters and p
YRI
vate kinase (PK) activity.
The
genotypes
were
correlated with increased ferritin
and haptoglobin
levels in healthy indivi
duals
and they were
significantly associated with increased haptoglobin in
leprosy
patients.
Posteriorly,
no changes
were
observed in PK activit
y within the
genotypes
.
T
his study
confirmed the genetic association of
PKLR
with leprosy susceptibility in Rio de Janeiro
population.
Thus
t
h
ese findings
reinforces
the genetic association
of
PKLR
with
leprosy in the
population
of Rio de Janeiro
,
as well as
identified
a correlation between
the
genetic
markers
and
ferritin and haptoglobin level
s.
F
unctional results suggest
ed
a potential biological effect
of the variants that could provide
risk to
the development of
intracellular
pathogens
. / 2016-06-22
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.arca.fiocruz.br:icict/13985 |
| Date | January 2015 |
| Creators | Bezerra, Ohanna Cavalcanti de Lima |
| Contributors | Santo, Adalberto Rezende, Pinheiro, Roberta Olmo, Gusmão, Leonor, Lara, Flávio Alves, Marques, Carolinne de Sales, Moraes, Milton Ozório, Pacheco, Antonio Guilherme |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ, instname:Fundação Oswaldo Cruz, instacron:FIOCRUZ |
| Rights | Restricted Acess, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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