Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2017-2018 / Les oligopeptides et les mini-protéines sont des outils moléculaires très utiles en biochimie et pour le développement de nouveaux médicaments. Leur utilisation comme agents thérapeutiques est très attrayante, car ce type de biomolécules possède plusieurs caractéristiques avantageuses recherchées comme une forte activité et une haute spécificité pour la cible, ainsi qu’une faible toxicité. La préparation de ces composés s’effectue majoritairement par voie chimique et est généralement efficace. Toutefois, certaines structures peptidiques plus complexes demeurent difficiles à synthétiser par les stratégies classiques, rendant pertinente la recherche de nouvelles méthodes de synthèse. Dans le cadre de ce mémoire, la réaction multicomposante de Ugi a été ciblée comme ayant le potentiel de générer efficacement des structures peptidiques inédites. L’objectif du projet était de développer et d’appliquer une approche par réaction multicomposante de Ugi sur support solide pour la synthèse de peptides complexes et macrocycliques. Dans un premier temps, la réaction de Ugi a été appliquée dans un contexte de couplage de fragments peptidiques. Cette méthode a ensuite permis la synthèse de peptides allant jusqu’à 30 acides aminés, démontrant ainsi son efficacité en tant qu’alternative intéressante dans la synthèse de longs peptides. Par la suite, la réaction de Ugi a été utilisée pour simultanément lier et ancrer deux acides aminés à un support solide via leur squelette peptidique. L’objectif de cette approche était de synthétiser des peptides cycliques. La méthode montre que l’approche par réaction multicomposante de Ugi a permis la synthèse de composés mono- et bicycliques avec une importante économie de temps et de réactifs. En résumé, la réaction de Ugi a été employée avec succès pour développer de nouvelles méthodes permettant la synthèse de peptides complexes. Les approches développées ont le potentiel de donner accès à des structures jusqu’alors difficilement atteignables afin d’exploiter l’immense diversité moléculaire accessible avec ce type de biomolécules. / Oligopeptides and small proteins are useful tools in biochemistry and for molecular development of new therapeutic agents. Their use offers many advantages over small molecules, including a low toxicity and a strong binding on a particular target. Synthesis of such compounds mainly passes through a chemical pathway and works generally quite well. However, some complex peptide’s structures cannot yet be accessed with existing methods, which makes place for the development of new synthesis strategies. The main goal of this work that I did during my two master’s years was to find new synthesis ways to access complex peptidic structures and take advantage of all the chemical diversity available with this class of biomolecules. To do so, Ugi multicomponent reaction on solid support was targeted as a useful chemical tool that could help us to achieve the synthesis of new complex and macrocyclic peptides. First, this reaction was applied in a solid supported fragment coupling approach to access long peptides. This strategy does not require any prereactionnal modification of the building blocks, nor needing specific amino acids and does not exhibit any sign of epimerization at the ligation site. These characteristics make this method very interesting as an alternative synthetic method for long peptides production. The Ugi reaction was then used to form, in a one-pot fashion, an amide bond between two amino acids while creating another bond with a solid supported aldehyde acting as a linker. The main goal of this new approach is to allow the synthesis of head-to-tail cyclic peptides on solid-support. This method was applied to the synthesis of linear, cyclic and bicyclic peptides which would be useful in the development of new therapeutics. In conclusion, the Ugi multicomponent reaction was used for the synthesis of complex peptides. The developed methodologies allow synthesising new peptides that are unavailable up to now by chemical synthesis and that could exhibit some bioactive properties.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/27856 |
| Date | 24 April 2018 |
| Creators | Jobin, Steve |
| Contributors | Biron, Éric |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | mémoire de maîtrise, COAR1_1::Texte::Thèse::Mémoire de maîtrise |
| Format | 1 ressource en ligne (xxi, 151 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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