Le récepteur à neurotrophine TRKC a initialement été montré comme induisant la mortcellulaire par apoptose en l'absence de son ligand, NT-3. Cette mort cellulaire a tout d'abordété décrite comme étant importante dans la régulation de la survie neuronale, pendant laformation du système nerveux sympathique. Plus tard, elle a été montrée comme étantimpliquée dans différents types de cancer.Au cours de ma thèse, je me suis concentré sur la caractérisation moléculaire de la cascade designalisation conduisant à l'induction de l'apoptose par TRKC. Afin d'induire l'apoptose, ledomaine intracellulaire de TRKC est clivé par les caspases en deux sites, ce qui entraine lagénération d'un fragment pro-apoptotique, TRKC KF (Killer Fragment). Plusieurs partenairespotentiels de TRKC KF ont été identifiés lors d'un crible double-hybride. Initialement, je mesuis focalisé sur l'un d'eux, COBRA1, un cofacteur de BRCA1.Je montre ici que COBRA1 est requis pour la mort cellulaire induite par TRKC, à la fois invitro et in vivo, dans des neurones primaires. COBRA1 semble stabiliser et accumuler TRKCKF à la mitochondrie, où TRKC KF entraine l'activation de BAX et ensuite le relargage ducytochrome c. En conclusion, il semblerait que la mort cellulaire induite par TRKC estdépendante de la voie apoptotique intrinsèque. J'ai aussi pris part à deux autres projets décrivant le rôle de TRKC comme un suppresseur de tumeur potentiel dans le neuroblastome et le cancer colorectal. Nous avons montré dans leneuroblastome que la fonction pro-apoptotique de TRKC est invalidée par une boucleautocrine de production de NT3, qui peut être ciblée lors d'une approche thérapeutique. Dansle cancer colorectal, nous avons décrit un second mécanisme par lequel les cellules tumoraleséchappent à l'apoptose induite par TrkC. Il s'agit d'une perte de l'expression de TrkC due àune hypermethylation du promoteur.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00936196 |
| Date | 20 December 2012 |
| Creators | Ichim, Gabriel |
| Publisher | Université Claude Bernard - Lyon I |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
Page generated in 0.0021 seconds