Le Carcinome hépatocellulaire (CHC) est un cancer primitif du foie très agressif classé au second rang des cancers en termes de mortalité avec 810 000 décès en 2015. Actuellement, le Sorafenib, un inhibiteur multikinases, est le traitement de référence du CHC de stade avancé. Cependant, avec un taux de réponse objective de 2 à 3%, peu de patients répondent au traitement et lorsqu'ils répondent, l'émergence de résistance est rapidement observée après quelques mois de traitement. Récemment, notre équipe a identifié un récepteur, le SLAMF3, à la surface des hépatocytes et son rôle suppresseur de tumeurs dans le CHC. Durant cette thèse, nous avons démontré l'implication de la voie RB/PLK-1 dans l'inhibition de la prolifération induite par SLAMF3. De plus, SLAMF3 sensibilise les cellules cancéreuses de CHC au Sorafenib. En effet, l'induction de SLAMF3 inhibe l'expression et l'activité du transporteur MRP-1 impliqué dans la résistance aux traitements anti-cancéreux mais également diminue le phénotype pluripotent agressif mis en évidence dans la résistance acquise au Sorafenib. Afin d'induire le rôle suppresseur de tumeurs de SLAMF3 chez les patients, nous avons mis en évidence le rôle de l'histone déacétylase 2 dans la perte d'expression de SLAMF3 dans les cellules cancéreuses. De plus, SLAMF3 est également exprimé dans les tissus bronchiques, colorectaux et mammaires. Comme dans le CHC, l'expression de SLAMF3 est diminuée dans ces différents cancers. Nos résultats suggèrent que l'induction de SLAMF3 par l'inhibition des histones déactylases serait une stratégie thérapeutique potentielle dans la prise en charge des cancers solides et plus particulièrement du CHC / Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most important liver cancer and is the second-one in cancer-related death with 810,000 deaths in 2015. Currently, Sorafenib, a multikinases inhibitor, is standard treatment for advanced HCC. However, with an objective response rate of 2-3%, only few patients respond to Sorafenib and when patients respond, Sorafenib resistance is observed after some months. Recently, our team has identified a receptor, SLAMF3, at hepatocytes cell surface and its tumor suppressor role in HCC. During this thesis, we demonstrate implication of RB/PLK-1 pathway in cell proliferation inhibition by SLAMF3. Moreover, SLAMF3 sensitizes HCC cancer cells to Sorafenib. Indeed, SLAMF3 overexpression decreases expression and activity of MRP-1, a transporter implicated in anti-cancer treatment resistance, and also reduces the pluripotent aggressive phenotype highlighted in acquired-resistance to Sorafenib. To induce the tumor suppressor role of SLAMF3, we highlight implication of histone desacetylase 2 in loss of SLAMF3 expression in HCC cancer cells. To finish, SLAMF3 is also expressed in pulmonary, colorectal and mammary tissues. As observe in HCC, SLAMF3 expression is decreased in these different cancers. We describe, particularly, inhibition of cell migration by SLAMF3 by reducing Ca2+ influx in mammary cancer cells. Our results suggest a new therapeutic strategy based on SLAMF3 expression induction by histone desacetylase 2 inhibition in solid cancers treatment, and more particularly in HCC
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2018AMIE0004 |
| Date | 26 November 2018 |
| Creators | Fouquet, Grégory |
| Contributors | Amiens, Bouhlal, Hicham, Menager-Marcq, Ingrid |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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