<p>UVOD: Hipertenzivna oboljenja u trudnoći predstavljaju heterogenu grupu bolesti koja se javljaju kod 3-8% trudnica opšte populacije. Najteže forme ovih oboljenja preeklampsija, eklampsija i HELLP sindrom su vodeći uzročnici morbiditeta i mortaliteta majke i ploda u odnosu na sve druge komplikacije u trudnoći. Etiopatogeneza ovih oboljenja je još uvek nedovoljno razjašnjena ali se smatra da placenta ima ključnu ulogu u nastanku ovih komplikacija, odnosno da placentalna insuficijencija, koja nastaje kao posledica nedovoljne adaptacije decidualnih i intramiometrijalnih delova spiralnih arterija već u prvih nekoliko nedelja trudnoće, dovodi do redukcije utero-placentalne cirkulacije i lokalne placentalne hipoksije, što se nepovoljno održava i na majku i na plod. U cilju razjašnjenja patofizioloških mehanizama nastanka hipertenzivnih oboljenja u trudnoći i pronalaska dovoljno senzitivnih makera koji bi pomogli u ranom predviđanju nastanka najtežih formi ovih oboljenja, do sada su ispitivani brojni proteini koji učestvuju u procesima stvaranja i razvoja placentalne vaskularne mreže kao što su vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF-A), placentalni faktor rasta (PlGF) i solubilni receptor fms-like tirozin kinaza receptor (sFlt-1). CILJ: Uporediti serumske koncentracije (sFlt-1, PlGF, VEGF-A, PAPP-a, freeßhCG, glukoze, ukupnog holesterola, HDL holesterola, LDL holesterola, triglicerida, apo-AI, apoB, AST, ALT, GGT, kreatinina, ureje, mokraćne kiseline, hsCRP, Na, K, Cl, P, Mg i Ca između grupe trudnica sa preeklampsijom, hroničnom i gestacijskom hipertenzijom i kontrolne grupe trudnica u prvom trimestru trudnoće između 11 i 14. nedelje gestacije. Ispitati da li se vrednosti odabranih laboratorijskih parametara (sFlt-1, VEGF-A i PLGF) kod ispitivanih trudnica statistički značajno razlikuju u odnosu na gestacijsku nedelju u trenutku porođaja, težinu i dužinu i APGAR skor bodovanja novorođenčeta. Ispitati da li se vrednosti angiogenih proteina:sFlt-1, VEGF-A, PlGF značajno razlikuju kod ispitivanih trudnica u odnosu na broj prethodnih trudnoća i starosti trudnica. MATERIJAL I METODE: Istraživanje je sprovedeno kao prospektivno analitička studija u Kliničkom centru Vojvodine, u periodu od juna 2012. do februara 2015. godine. U istraživanje je uključeno ukupno 143 trudnice starosti od 18 – 43 godine. Sve trudnice uključene u istraživanje podeljene su na dve ispitivane i jednu kontrolnu grupu. Prvu ispitivanu grupu činilo je 43 trudnice koje su po definisanim kriterijuma razvile preeklampsiju u aktuelnoj trudnoći. Drugu ispitivanu grupu činilo je 46 trudnica kojima je dijagnostikovana ili potvrđena hronična ili gestacijska hipertenzija u aktuelnoj trudnoći. Kontrolnu grupu činilo je 54 zdravih trudnica sa verifikovanim fiziološkim ishodom trudnoće u terminu, bez maternalnih i fetalnih komplikacija. Prilikom regrutovanja trudnica (između 11+0 i 13+6 nedelja gestacije) za učešće u istraživanju, uzeti su anamnestički podaci o faktorima rizika za pojavu hipertenzivnih oboljenja u trudnoći, i u okviru kliničkog i akušerskog pregleda urađena su antropometrijska merenja, merenje krvnog pritiska, i specijalizovani ultrazvučni pregled ploda radi utvrđivanja gestacijske starosti ploda i određivanja rizika za pojavu hromozomskih anomalija ploda. Trudnicama je nakon uzimanja anamnestičkih podataka i kliničkog i akušerskog pregleda i potpisanog pisanog pristanka pacijenta o dobrovoljnom učestvovanju u istraživanju izvađena krv radi određivanja odabranih laboratorijskih parametara. Serumske koncentracije sFlt1, VEGF-A i PIGF određivane su kvantitativnom ELISA tehnikom (R&D Systems Europe Ltd. Abingdon, UK), dok su: glukoza, ukupni holesterol, HDL holesterol, LDL holesterol, trigliceridi, apo-AI I apoB, AST, ALT, GGT, kreatinin, ureja, mokraćna kiselina, hsCRP, Na, K, Cl, Mg, P, Ca određivani na automatizovanim analizatorskim sistemima. Sve trudnice su kategorisane u 2 ispitivane i kontrolnu grupu na osnovu pojave ili isključenja hipertenzivnih oboljenja u aktuelnoj trudnoći. Statistička obrada podataka urađena je u statističkom programu STATISTICA 12 (StatSoft Inc.,Tulsa, OK, USA). Podaci su predstavljeni tabelarno i grafički, nivo statističe značajnosti p, je tumačen statistički značajnim ukoliko su vrednosti p<0,05. REZULTATI: Vrednosti serumskih koncentracija sFlt-1 se statistički značajno razlikuju u sve tri grupe ispitanica i značajno su više u grupama sa hipertenzivnim oboljenjima u odnosu na zdravu grupu ispitanica, p<0,001. Serumske koncentracije VEGF-A su značajno niže u grupi trudnica sa preeklampsijom u odnosu na zdrave trudnice kontrolne grupe (p<0,001), dok se nivoi serumskih koncentracija PlGF statistički značajno razlikuju između sve tri grupe trudnica tako da su najniže vrednosti uočene u grupi sa preeklampsijom (p<0,001) u odnosu na preostale dve grupe ispitanica. Nije uočeno postojanje statistički značajne razlike u nivoima PAPP-A, biohemijskih parametara (glukoze, AST, ALT, GGT kreatinina, ureje, mokraćne kiseline), lipidskih parametara (uk. holesterol, LDL, apo A-I, apo B), parametara inflamatornog (kompletna krvna slika, fibrinogen), hemostaznog (D-dimer, vWF-antigen) i elektrolitskog statusa (Na, K, Cl, P, Mg), p>0,05. Nivoi free ßhCG i HDL holesterola su značajno niže, dok su vrednosti hsCRP i triglicerida značajno više u grupi trudnica sa preeklampsijom u odnosu na grupu bez hipertenzivnih poremećaja u trudnoći. Serumske koncentracije sFlt-1 preko 865 pg/ml imaju senzitivnost od 93% i specifičnost od 81,5% u predviđanju nastanka preeklampsije, dok serumske koncentracije PlGF ispod 60 pg/ml senzitivnost od 88,4% i specifičnost od 79,6% u predviđanju pojave preeklampsije. Serumske koncentracije sFlt-1, VEGF-A i PlGF ne pokazuju statistički značajnu razliku u odnosu na godine života trudnice i broja prethodnih trudnoća p>0,05. Serumske koncentracije sFlt-1 i PlGF se značajno razlikuju u odnosu na telesnu težinu novorođenčeta, tako da su niže vrednosti oba proteina detektovane u grupi novorođenčadi sa porođajnom težinom ispod 1500 gr. u odnosu na telesnu masu između 2800-3300 gr, p<0,001. Takođe su nađene niže vrednosti sFlt-1 i PlGF u grupi trudnica koje su se porodile pre 33. nedelje gestacije u odnosu na nedelju gestacije u trenutku porođaja preko 37 nedelje gestacije, p<0,001. Serumske koncentracije sFlt-1 i PlGF se značajno razlikuju u odnosu na indeks telesne mase majke tako da su više vrednosti sFlt-1 i niže vednosti PlGF nađene u grupi trudnica sa indeksom telesne mase ispod 25 u odnosu na grupu trudnica sa indeksom telesne mase preko 30 kg/m2, p<0,001. Serumske koncentracije sFlt-1 u prvom trimestru trudnoće su značajno povezane sa parametrima inflamacije (hsCRP), vrednostima dijastolnog krvnog pritiska i nivoima free ßhCG. Takođe se uočava značajna povezanost koncentracije PlGF sa indeksom telesne mase, vrednostima sistolnog krvnog pritiska i koncentracijom hsCRP u prvom trimestru trudnoće. ZAKLJUČAK: Nivoi antiangiogenog proteina sFlt-1 su više u grupi trudnica sa preeklampsijom u odnosu na grupu sa hroničnom i gestacijskom hipertenzijom i grupu trudnica bez hipertenzivnih poremećaja trudnoći. Nivoi proangiogenog proteina VEGF-A su značajno niže u grupi trudnica sa preeklampsijom i hroničnom i gestacijskom hipertenzijom u odnosu na grupu trudnica bez hipertenzivnih poremećaja u trudnoći. Serumske koncentracije proangiogenog proteina PlGF su niže u grupi trudnica sa preeklampsijom u odnosu na grupu sa hroničnom i gestacijskom hipertenzijom i grupu trudnica bez hipertenzivnih poremećaja trudnoći. Serumske koncentracije placentalnog proteina free ßhCG i HDL holesterola su značajno niže, dok su vrednosti hsCRP i triglicerida značajno više u grupi trudnica sa preeklampsijom u odnosu na grupu bez hipertenzivnih poremećaja u trudnoći. Između trudnica sa hipertenzivnim poremećajima u trudnoći i zdravih trudnica nije uočeno postojanje značajne razlike u vrednostima placentalnog proteina PAPP-A, biohemijskih parametara (glukoze, AST, ALT, GGT kreatinina, ureje, mokraćne kiseline), lipidskih parametara (uk. holesterol, LDL, apo A-I, apo B), parametara inflamatornog (kompletna krvna slika, fibrinogen), hemostaznog (D-dimer, vWF-antigen) i elektrolitskog statusa (Na, K, Cl, P, Mg). Serumske koncentracije sFlt-1 i PlGF se značajno razlikuju u odnosu na gestacijsku starost na porođaju i telesnu masu novorođenčeta i niže su kod trudnica koje su se prevremeno porodile kao i kod novorođenčati sa manjom porođajnom težinom. Serumske koncentracije sFlt-1 se značajno razlikuju u odnosu telesnu dužinu i APGAR skor novorođenčeta, tako da su više vrednosti sFlt-1 udružene sa većom telesnom dužinom novorođenčeta i boljim APGAR skorom. Serumske koncentracije sFlt-1, VEGF-A i PlGF se ne razlikuju značajno u odnosu na godine života trudnice i broja prethodnih trudnoća. Nivoi proteina angiogeneze sFlt-1 i PlGF predstavljaju dobre prediktore u predviđanju nastanka preeklampsije u prvom trimestru trudnoće.</p> / <p>INTRODUCTION: Hypertensive disorders in pregnancy are a heterogeneous group of diseases that occur in 3-8% of all pregnancies. The most difficult forms of these diseases: preeclampsia, eclampsia and HELLP syndrome are the leading causes of maternal and fetal morbidity and mortality in relation to all other pregnancy complications. Etiopathogenesis of these diseases is still insufficiently understood but it is thought that the placenta plays a key role in the development of these complications, and that placental insufficiency, which occurs as a result of insufficient adaptation of decidual intramiometrial and parts of the spiral arteries in the first few weeks of pregnancy, leading to a reduction of utero- placental circulation and local placental hypoxia, which adversely affects the mother and the fetus. In order to elucidate the pathophysiological mechanisms of hypertensive disorders in pregnancy and to find sufficiently sensitive makers for early prediction of the most severe forms of these diseases, so far have been investigated a number of proteins involved in the processes of creation and development of placental vascular network such as vascular endothelial growth factor (VEGF-A), placental growth factor (PlGF) and soluble fms-like receptor tyrosine kinase receptor (sFlt-1). OBJECTIVE: The aim of the study was to compare serum concentration of sFlt-1, PlGF, VEGF-A, PAPP-A, freeßhCG, glucose, total cholesterol, HDL cholesterol, LDL cholesterol, triglycerides, apo-AI, apo B, AST, ALT, GGT, creatinine, urea, uric acid, hsCRP, Na, K, Cl, P, Mg and Ca between the group of pregnant women with preeclampsia, chronic and gestational hypertension and the control group of pregnant women in the first trimester of pregnancy between 11 and 14 weeks gestation. Also the aim was to examine whether the value of selected laboratory parameters (sFlt-1, VEGF-A and PlGF) differ in relation to gestational week at the time of birth, weight, length and APGAR scoring system of newborns. The aim was to examine whether the value of angiogenic proteins: sFlt-1, VEGF-A and PlGF differ significantly in relation to the number of previous pregnancies and age of the pregnant woman. MATERIALS AND METHODS: The study was conducted as a prospective analytical study in the Clinical Center of Vojvodina, in the period from June 2012 to February 2015. The study included a total of 143 pregnant women aged 18 - 43 years. All pregnant women included in the study were divided into two study and one control group. The first study group consisted of 43 pregnant women who developed preeclampsia during the current pregnancy. The second study group consisted of 46 pregnant women who are newly diagnosed or confirmed chronic or gestational hypertension during the current pregnancy. The control group consisted of 54 healthy pregnant women with verified physiological outcome of pregnancy at term without maternal and fetal complications. Patients were included in the study between 11 + 0 and 13 + 6 weeks of gestation. All patients had data about risk factors for developing hypertensive disorders in pregnancy. After clinical and obstetric examination all patients underwent anthropometric measurements, measurement of blood pressure, and specialized ultrasound examination to determine precise gestational age of the fetus and to determine the risk for fetal chromosomal abnormalities. All patients signed a written consent of the patient's voluntary participation in the study. Serum levels of sFlt1, VEGF-A and PlGF were determined by quantitative ELISA (R & D Systems Europe Ltd., Abingdon, UK), while glucose, total cholesterol, HDL cholesterol, LDL cholesterol, triglycerides, apo-AI, apo B, AST, ALT, GGT, creatinine, urea, uric acid, hsCRP, Na, K, Cl, P, Mg, Ca were determined on automated analyzer systems. All pregnant women were categorized into 2 study and a control group on the basis of presence of hypertensive disorders in the current pregnancy. Statistical analysis was performed in 12 statistical program STATISTICA (StatSoft Inc., Tulsa, OK, USA). The data are presented in tables and graphs, the level of significance p is interpreted statistically significant if the p value was less than <0.05. RESULTS: Serum concentrations of sFlt-1 are statistically significantly different in all study groups and significantly higher in the groups with hypertensive disorders compared to healthy subjects p <0.001. Serum levels of VEGF-A are significantly lower in the preeclampsia group compared to healthy control group (p <0.001), while the levels of serum concentration of PlGF statistically significantly different between all groups so that the lowest values are observed in the preeclampsia group (p <0.001) compared to the other two study groups. There is no statistically significant differences in the levels of PAPP-A, biochemical parameters (glucose, AST, ALT, GGT creatinine, urea, uric acid), lipid parameters (total cholesterol, LDL, apo AI, apo B), inflammatory parameters (complete blood count, fibrinogen), hemostatic (D-dimer, vWF-antigen) and electrolyte status (Na, K, Cl, P, Mg, Ca), p> 0.05. Levels of free ßhCG and HDL cholesterol levels are significantly lower, while the value of hsCRP and triglycerides significantly higher in the group of women with preeclampsia compared to the healthy control group. Serum concentrations of sFlt-1 over 865 pg/ml have a sensitivity of 93% and specificity of 81.5% in predicting preeclampsia, while serum PlGF concentration below 60 pg/ml, a sensitivity of 88.4% and a specificity of 79.6% in predicting preeclampsia. Serum concentrations of sFlt-1, VEGF-A and PlGF do not show a statistically significant difference compared to the age of pregnant women and the number of previous pregnancies p> 0.05. Serum concentrations of sFlt-1 and PlGF are significantly different in relation to the weight of the newborn, so that the lower values of both proteins are in the group of infants with birth weight below 1500 gr. in relation to the body weight between 2800-3300 gr., p <0.001. There is also lower concentrations of sFlt-1 and PlGF in a group with deliveries before 33 weeks of gestation compared to the deliveries after 37 week of gestation, p <0.001. Serum concentrations of sFlt-1 and PlGF are significantly different in relation to the mother's body mass index so that the lower values of sFlt-1 and PlGF are in the group of women with a body mass index below 25 in relation to a group with a body mass index over 30 kg/m2, p <0.001. Serum concentrations of sFlt-1 in the first trimester of pregnancy were significantly associated with the parameters of inflammation (hsCRP), diastolic blood pressure and levels of free ßhCG. It is also observed a significant correlation between PlGF with a body mass index, systolic blood pressure and hsCRP concentration in the first trimester of pregnancy. CONCLUSION: The levels of anti-angiogenic protein sFlt-1 are higher in the group of pregnant women with preeclampsia than in the group with chronic and gestational hypertension and the control healthy group. Levels of proangiogenic VEGF-A protein are significantly lower in the preeclampsia group and group with gestational and chronic hypertension compared to the control group. Serum levels of proangiogenic PlGF protein are significantly lower in the preeclampsia group than in the group with chronic and gestational hypertension and the control group. Serum concentrations of placental protein free ßhCG and HDL cholesterol are significantly lower, while the value of hsCRP and triglycerides significantly higher in the preeclampsia group compared to the control group. Among pregnant women with hypertensive disorders in pregnancy and healthy pregnant women there are no significant differences in the values of placental PAPP-A protein, biochemical parameters (glucose, AST, ALT, GGT creatinine, urea, uric acid), lipid parameters (total cholesterol, LDL, apo AI, apo B), inflammatory parameters (complete blood count, fibrinogen), hemostatic (D-dimer, vWF-antigen) and electrolyte status (Na, K, Cl, P, Mg, Ca). Serum concentrations of sFlt-1 and PlGF are significantly different in relation to gestational age at delivery and newborn body weight and are lower in group with preterm delivery and newborns with lower birth weight. Serum concentrations of sFlt-1 are significantly different compared to body length and Apgar score, so that the higher values of sFlt-1 are associated with better outcome of newborns (greater body length and better APGAR score). Serum concentrations of sFlt-1, VEGF-A and PlGF are not different significantly with respect to age of pregnancy and the number of previous pregnancies. The levels of sFlt-1 and PlGF represents helpful markers in prediction of preeclampsia in the first trimester of pregnancy.</p>
| Identifer | oai:union.ndltd.org:uns.ac.rs/oai:CRISUNS:(BISIS)101331 |
| Date | 21 September 2016 |
| Creators | Jakovljević Ana |
| Contributors | Mitić Gorana, Bogavac Mirjana, Miković Željko, Čabarkapa Velibor, Vučković (Radulović) Biljana, Jurišić Aleksandar, Grujić Zorica |
| Publisher | Univerzitet u Novom Sadu, Medicinski fakultet u Novom Sadu, University of Novi Sad, Faculty of Medicine at Novi Sad |
| Source Sets | University of Novi Sad |
| Language | Serbian |
| Detected Language | Unknown |
| Type | PhD thesis |
Page generated in 0.004 seconds