Parmi les analogues de sucres, les iminosucres constituent la classe la plus prometteuse au niveau biologique. En effet, leur structure, dans laquelle l'atome d'oxygène intracyclique est remplacé par un atome d'azote, leur confère des propriétés uniques d'inhibition de glycosidases et/ou glycosyltransférases, et en fait donc de très bons candidats thérapeutiques. L'introduction d'un substituant pseudo-anomérique carboné permet de mimer la partie aglycone du substrat de l'enzyme et d'accéder aux iminosucres C-glycosides, des composés chimiquement stables qui sont des inhibiteurs sélectifs et puissants des glycosidases.Afin d'accélérer la découverte de molécules d'intérêt thérapeutique, il est nécessaire de trouver des voies de synthèses conduisant à une plus grande diversité structurale. La méthodologie que nous avons mise au point est basée sur la débenzylation régiosélective de la position 2 de C-allyl glycosides exploitant une iodocyclisation. Cette dernière a été appliquée avec succès à la C-allyl-1-déoxynojirimycine puis étendue à plusieurs iminosucres de configurations variées en séries pipéridine et pyrrolidine.L'introduction de diversité moléculaire a été réalisée à partir de la C-allyl-1-déoxynojirimycine O-débenzylée régiosélectivement en position 2. Nous avons ainsi obtenu plusieurs iminosucres de configurations D-gluco- et D-manno- portant différentes fonctionnalités en position 2. La mise au point de cette synthèse a donc permis d'accéder à une grande variété de C-allyl iminosucres à partir d'un synthon unique. L'accès à des iminosucres bicycliques de structures inédites a également été possible en exploitant un C-allyl 2-céto iminosucre obtenu par notre méthodologie de débenzylation régiosélective. / Iminosugars constitute undoubtedly the most promising class of sugar analogues, their unique glycosidase and/or glycosyltransferase inhibition profile making them promising therapeutics. To generate more potent and selective inhibitors called C-glycoside iminosugars, introduction of a stable pseudoanomeric substituent is usually performed, the improved efficacy being attributed in part to the information brought by the aglycon moiety.The main challenge associated with this class of iminosugars C-glycosides is currently the design of efficient and general routes enabling introduction of structural diversity at a late stage from advanced synthons to accelerate the discovery of biologically relevant molecules. In this context, we have explored a strategy based on a regioselective debenzylation at C-2 and a stereocontrolled nucleophilic substitution assisted by the N-benzyl group. We have successfully applied this methodology on the C-allyl-1-deoxynojirimycin and extended it to several iminosugars in the piperidine and pyrrolidine series.The introduction of molecular diversity was performed from the C-allyl-1-deoxynojirimycin selectively O-debenzylated at position 2. We obtained several iminosugars in the D-gluco- and D-manno- series bearing various functionalities at position 2. This strategy allowed us to access a wide range of C-allyl iminosugars from one single synthon. We have also described the access to unknown bicyclic iminosugars starting from a C-allyl 2-keto iminosugar obtained by our regioselective debenzylative methodology.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2018POIT2318 |
| Date | 17 December 2018 |
| Creators | Foucart, Quentin |
| Contributors | Poitiers, Blériot, Yves, Désiré, Jérôme |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text, Image, StillImage |
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