La migration cellulaire est un mécanisme important pour divers processus cellulaires tels que
l’embryogenèse et la cicatrisation. De même, elle participe à des processus pathologiques
notamment l’invasion des cellules malignes et la formation des métastases cancéreux. La
dissémination métastatique est un processus très compliqué. L’acquisition du pouvoir migratoire
invasif par la cellule maligne ainsi que son potentiel métastatique est gérée par le cytosquelette
qui est dynamiquement modifié et contrôlé par des voies de signalisation intracellulaires.
Cependant, la physiologie des cellules métastatiques et les cascades de signalisation qui les
poussent à métastaser ne sont toujours pas comprises.
Les protéines Ezrine, Radixine et Moésine (ERMs) jouent un rôle important dans l’organisation du
cytosquelette au cortex cellulaire et elles sont des déterminantes clés de la migration cellulaire.
Ainsi, une dérégulation à ce niveau peut conduire à une migration cellulaire aberrante. D’où
l’implication des ERMs dans différents cancers agressifs et invasifs. Les ERMs sont régulées en
aval de plusieurs acteurs cellulaires notamment les récepteurs membranaires. Plusieurs études
ont rapporté que le récepteur au thromboxane A2 (RTXA2), un récepteur couplé à la protéine G
(RCPG) favorise les métastases. Il a été décrit surtout dans le cadre de cancer du sein triple négatif
(CSTN), l’un des cancers les plus mortels chez la femme. Les RCPG possèdent un rôle central dans
presque toutes les fonctions physiologiques et constituent la plus grande famille des cibles
médicamenteuses. D’une manière intéressante, les deux laboratoires de Dr Sébastien Carréno et
Dr Michel Bouvier, ont découvert que le RTXA2 active les protéines ERMs à travers la GTPase
RhoA.
Dans ce projet de recherche on a identifié une nouvelle voie de signalisation liant le RTXA2 aux
ERMs à travers la GTPase RhoA et la kinase SLK. Cette voie est impliquée dans la migration des
cellules de cancer du sein triple négatif. Ainsi, on a pu démontrer que la moésine et la kinase SLK
agissaient en aval du récepteur étudié pour favoriser la vitesse et la directionnalité de la migration
des cellules de CSTN.
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On a montré que la migration cellulaire dirigée en aval du RTXA2 est due à une polarité de la
moésine au front de la migration. On a constaté aussi que la moésine est responsable d’une
polarité des filaments d’actine au front de la migration suite à une activation du récepteur.
Ce travail a mis en évidence une nouvelle cascade de signalisation importante pour la migration
des cellules cancéreuses agressives triples négatives du sein ce que pourrait être une nouvelle
cible des thérapies anti-métastatiques. / Cell migration is an important mechanism for various cellular processes such as embryogenesis
and cicatrization. Likewise, it controls pathological processes including the invasion of malignant
cells and the formation of metastases. Metastasis is a very complicated process. The acquisition
of invasive migratory power by a malignant cell as well as its metastatic potential is regulated by
the cytoskeleton which is dynamically modified and controlled by intracellular signaling pathways.
However, metastatic cells physiology and the cascades causing their metastases are not clear yet.
Ezrin, Radixin and Moesin (ERMs) proteins have an important role in organizing the cytoskeleton
at the cell cortex and they are key determinants of cell motility. Thus, a deregulation at this point
may lead to an aberrant cell migration. Hence, the involvement of ERMs in various aggressive and
invasive cancers. ERMs are regulated downstream of several cellular actors in particular
membrane receptors. Several studies have reported that the thromboxane A2 receptor (TXA2R),
a G protein coupled receptor (GPCR) promotes metastasis. It has been described especially in the
context of triple negative breast cancer (TNBC), one of the deadliest cancers in women. GPCR
have a central role in almost all physiological functions and constitute the largest family of drug
targets. Interestingly, the two laboratories of Dr Sébastien Carréno and Dr Michel Bouvier, have
discovered that the TXA2R activates ERM proteins through the GTPase RhoA.
In this research project, we have identified a new signaling pathway linking the TXA2 receptor to
ERMs via RhoA and the kinase SLK. This pathway is involved in the migration of triple negative
breast cancer cells. Thus, we demonstrated that moesin and SLK acted downstream of the
receptor to promote the speed and directionality of TNBC cells migration. We discovered that the
directed cell migration downstream of TXA2R is due to a polarization of moesin at the leading
edge. We also observed that moesin is responsible for actin filaments polarity at the leading edge
following an activation of the receptor.
So, this work has revealed a new signaling cascade important for the migration of aggressive triple
negative breast cancer cells which could be a new target for anti-metastatic therapies.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/26143 |
| Date | 07 1900 |
| Creators | Naffati, Omaima |
| Contributors | Carréno, Sébastien |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | thesis, thèse |
| Format | application/pdf |
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