L’immunité innée représente la première ligne de défense d’un organisme face à une infection virale, en engendrant une réponse rapide capable de restreindre la menace microbienne. Dans la cellule, les récepteurs Toll-likes (TLRs) et les hélicases cytosoliques RIG-I like (RLRs) représentent les deux systèmes majeurs de reconnaissance des virus. Les acides nucléiques viraux sont notamment reconnus les hélicases cytosoliques RIG-I et MDA5. Ces deux protéines possèdent deux domaines CARD impliqués dans le recrutement de la protéine adaptatrice MAVS, capable d’induire l’activation des promoteurs interférons (IFNs) de type I et de NF-B pour la mise en place d’une réponse antivirale. De façon surprenante, MAVS est localisée au niveau de la mitochondrie et a besoin de cette association au compartiment mitochondrial pour exercer sa fonction. Bien que de nombreuses études aient montré le rôle crucial de la protéine mitochondriale MAVS dans la signalisation antivirale des RLRs, sa régulation est encore mal connue à ce jour. Ce travail de doctorat a permis de mettre en évidence que la dégradation de MAVS suite à une infection virale est nécessaire à la transduction du signal antiviral. Nous avons ainsi déterminé que l’E3 ubiquitine ligase TRIM25 induit l’ubiquitination puis la dégradation de MAVS quelques heures après une infection virale. De plus, nous avons montré que l’activation du signalosome aboutissant à la production des IFNs de type I et dépendant de MAVS n’a lieu que suite à sa translocation de la mitochondrie vers le cytosol permise par la dégradation de MAVS. Enfin, nous avons mis en évidence le rôle essentiel de l’élongation du réseau mitochondrial suite à une infection virale pour la transduction du signal dépendant de MAVS. / Innate Immunity acts as the first line of the host defense against viral infection, providing a rapid response to restrict the microbial threats. Toll-like receptors (TLRs) and cytosolic RIG-I-like helicases (RLRs) are the two major receptor systems for detecting virus. Viral nucleic acids are recognised by the helicases RIG-I and MDA5. These receptors contain two CARD domains involve in the recruitment of the mitochondrial antiviral signaling adaptor MAVS whose activation triggers a rapid production of type 1 interferons (IFNs) and of pro-inflammatory cytokines. Interestingly, it has been reported that MAVS must be localized to mitochondria to exert its function. While MAVS is essential for this signaling, its function and regulation remain unclear. In this work, we report that RLR activation triggers MAVS ubiquitination by the E3 ubiquitin ligase TRIM25 and marks it for proteasomal degradation concomitantly with downstream signaling. MAVS appears to function as a recruitment platform to first assemble a signaling complex, then the proteasome-mediated MAVS degradation is required to unleash into the cytosol this signaling complex allowing the signalosome activation and ensuing type I IFNs production. Futhermore, we reported that mitochondrial dynamics regulate MAVS-mediated signaling after viral infection.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2011PA11T046 |
| Date | 08 September 2011 |
| Creators | Castanier, Céline |
| Contributors | Paris 11, Vasquez, Aimé, Arnoult, Damien |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text, Image |
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