Tesis entregada a la Universidad de Chile como requisito parcial para optar al título de Doctor en Química / Los receptores nicotínicos de acetilcolina (RnACo están distribuidos a través del sistema
nervioso central (SNC) y el sistema nervioso periférico (SNP), siendo los mejor estudiados
los de la placa neuromuscular. Además de su localización en neuronas, los RnACo son
encontrados en células endocrinas y en células clásicamente no excitables.
En 2004 se reportó que los alcaloides desformilflustrabromina (1) y N1
-prenildesformilflustrabromina
(2) aislados del briozoo Flustra foliacea presentaron afinidad por el RnACo
en ensayos de desplazamiento de radioligando. Lo más interesante de este estudio fue la
selectividad de estos compuestos frente a los subtipos α4β2 y α7, ya que 1 fue activo frente
al primer subtipo pero inactivo frente al segundo, mientras que 2 fue inactivo frente al
primer subtipo y activo frente al segundo. En trabajos más recientes se demostró que 1
actúa como modulador alostérico positivo frente al subtipo α4β2, y actúa como antagonista
frente al subtipo α7, mientras que 2 actúa como antagonista del subtipo α4β2 y es un
modulador alostérico positivo del subtipo α7.
En este trabajo se presenta la síntesis de estos alcaloides así como sus derivados
desbromados, una serie de graminas, triptaminas y homotriptaminas relacionadas con ellos
y sus yodometilatos. Los compuestos sintetizados fueron ensayados por la metodología de
desplazamiento del radioligando (±)-[3H]epibatidina para determinar su afinidad por el
RnACo, subtipo α4β2.
Los compuestos que presentaron mayor afinidad por el RnACo, subtipo α4β2 fueron los
yodometilatos que en su mayoría exhibieron valores de Ki
submicromolares. Los más
activos fueron ensayados en células que expresan el RnACo, subtipo α9α10 utilizando la
metodología de fijación de voltaje con dos electrodos, la que permitió establecer que éstos
actúan como antagonistas de este receptor.
Se realizaron también estudios de modelamiento molecular por medio de “docking” para
establecer el posible sitio de unión de los compuestos activos en el RnACo, subtipo α4β2
de los cuales se puede inferir que el sitio de unión sería similar al reportado en la literatura
para carbamilcolina y nicotina. Simulaciones de dinámica molecular del RnACo, subtipo
α9α10 con acetilcolina, nicotina y α-conotoxina RgIA arrojaron resultados que permiten
postular la identidad de los residuos aminoacídicos importantes en la interacción de estos
ligandos con el receptor.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:UCHILE/oai:repositorio.uchile.cl:2250/105161 |
| Date | January 2008 |
| Creators | Pérez Hernández, Edwin Gregorio |
| Contributors | Cassels Niven, Bruce, Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas, Escuela de Graduados |
| Publisher | Universidad de Chile |
| Source Sets | Universidad de Chile |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | Tesis |
| Rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Chile, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/cl/ |
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