A hipertensão essencial, um problema de saúde pública mundial, é uma doença multifatorial, cujo componente genético varia entre 25 a 60%. A despeito da alta prevalência e incidência da hipertensão essencial em populações de ancestralidade africana, os estudos sobre o componente genético da hipertensão essencial têm sido primariamente realizados em populações de ancestralidade européia ou asiática. Dessa maneira, o objetivo geral deste trabalho foi investigar e quantificar potenciais fatores de risco genéticos associados à hipertensão essencial em populações dos remanescentes de quilombos do Vale do Ribeira SP, indivíduos afro-descendentes, oriundos de populações parcialmente isoladas, previamente bem caracterizadas do ponto de vista clínico, genealógico e genético-populacional. A amostra foi constituída de 759 indivíduos adultos com estudo clínico e antropométrico oriundos das seguintes populações quilombolas: Abobral, Galvão, São Pedro, Pedro Cubas, André Lopes, Nhunguara, Sapatu, Pilões, Ivaporunduva, Maria Rosa, Poça e Reginaldo, localizadas no Vale do Ribeira, no estado de São Paulo. Estimativas de ancestralidade (baseadas em 48 marcadores INDEL autossômicos) sugerem que a contribuição africana, européia e ameríndia na amostra estudada é de aproximadamente 39,7%, 39,0% e 21,3%, respectivamente (N=307), sendo igualmente distribuídas em normotensos e hipertensos (37,6%, 39,0% e 19,9% e 41,1%, 37,8% e 20,4%, P = 0,845). O estudo dos fatores de risco genéticos associados à hipertensão foi realizado por duas abordagens: (i) um estudo transversal com indivíduos não aparentados (N = 383) e (ii) um estudo de associação baseado em famílias (N total = 759, 79 famílias). Foram selecionados para estes estudos sete polimorfismos (I/D, Glu298Asp, C825T, G-350A, M235T, A/C, A486V) em seis genes candidatos com forte base funcional: ACE, NOS3, GNB3, AGT, ADD2 e GRK4. As análises do estudo transversal revelaram uma associação significativa entre o polimorfismo C825T do GNB3 e a hipertensão essencial (P=0,036), quando consideramos o fenótipo mais extremo (PAS maior igaul a 160mmHg e/ou PAD maior igual a 95mmHg, ou uso de medicamentos anti-hipertensivos). Análises haplotípicas do GNB3 (variantes G-350A e C825T) revelaram que cada cópia do haplótipo C825/G-350 aumenta em 1,73 a chance de hipertensão em relação ao haplótipo basal T825/G-350 (OR = 1,73; IC 95% = 1,05 2,84, P = 0,029). O haplótipo C825/G-350 estaria relacionado com um aumento na média esperada da PAS e da PAD (Delta = 6,07 mmHg; IC de 95%: 1,64 10,50 mmHg; P = 0,007 e Delta = 3.75 mmHg; IC de 95%: 1,16 6,35 mmHg; P = 0,005, respectivamente). Estudos de interação gene-gene também foram conduzidos pela técnica de redução de dimensionalidade de múltiplos fatores generalizada (GMDR). Os modelos de predição por GMDR revelaram interações de alta ordem entre as variantes avaliadas e o risco de hipertensão essencial. Os melhores modelos de interação foram: NOS3/GRK4, ACE/GNB3/AGT e ACE/GNB3/AGT/ADD2/GRK4, com uma acurácia média balanceada de teste de 60% (P=0,006), 59% (P =0,019), e 59% (P = 0,025), respectivamente. As análises de segregação em famílias indicaram uma associação significativa entre o polimorfismo G-350A do gene GNB3 e a hipertensão essencial, quando consideramos o fenótipo classificado de acordo com o critério da OMS (PAS maior igual a 140mmHg e/ou PAD maior igual a 90mmHg, ou uso de medicamentos anti-hipertensivos, P = 0,018), e também quando consideramos o fenótipo mais extremo (PAS maior igual a 160mmHg e/ou PAD maior igual a 95mmHg, ou uso de medicamentos anti-hipertensivos, P = 0,001). Finalmente, as estimativas da herdabilidade corroboram a noção de que o componente genético da pressão arterial é elevado nessas populações: herdabilidades (ajustadas para idade, gênero e IMC) de 36,1 e 42.9% para PAS e PAD, respectivamente. Apresentamos nesse trabalho uma investigação extensiva e original sobre o componente genético da hipertensão essencial em uma população brasileira de afrodescendentes (com características históricas, genéticas e ambientais peculiares), reforçando a hipótese de um mecanismo poligênico de regulação da pressão arterial nas populações remanescentes de quilombos do Vale do Ribeira - SP. / Essential hypertension is a worldwide public health problem. Although this pathology has a multi-factorial etiology, the heritability of blood pressure is high, ranging from 25 to 60%. Despite the high prevalence and incidence of essential hypertension among subjects of African ancestry, most genetic association studies has been carried out either in subjects with European descent or in Asian-derived individuals. Thus, the aim of this study was to investigate genetic risk factors putatively associated with essential hypertension in the quilombo populations, which are partially isolated African-derived populations, well characterized in terms of clinical, genealogical and population data, living in the Ribeira River Valley São Paulo, Brazil. A total of 759 adults with clinical and anthropometric data sampled from the 12 populations (Abobral, Galvão, São Pedro, Pedro Cubas, André Lopes, Nhunguara, Sapatu, Pilões, Ivaporunduva, Maria Rosa, Poça and Reginaldo) were studied. Ancestry estimates (based on 48 ancestry informative INDEL markers) suggested that the African, European and Amerindian contributions were 39.7%, 39.0% and 21.3% respectively (N = 307) to the studied sample. These proportions did not differ significantly between hypertensive and normotensive subjects(41.1%, 37.8% , 20.4% and 37.6%, 39.0% e 19.9%, respectively; P = 0.845). Two approaches were employed to investigate potential genetic risk factors for essential hypertension: (i) a cross-sectional study with unrelated individuals (N = 383) and (ii) a family-based association study (N = 759, 79 families). Seven polymorphisms (I/D, Glu298Asp, C825T, G-350A, M235T, A/C, A486V) in six candidate genes with strong functional basis (ACE, NOS3, GNB3, AGT, ADD2 and GRK4) were selected. The cross-sectional study revealed a significant association between the C825T GNB3 polymorphism and essential hypertension (P = 0.036) defined as a SBP > or = 160 mmHg and/or DBP > or = 95 mmHg, or use antihypertensive drugs). Haplotypic analyses of both G-350A and C825T GNB3 variants indicated that each copy of the haplotype C825/G-350 increases in 1.73 the odds of hypertension compared to the reference T825/G-350 haplotype (OR = 1.73, CI 95% = 1.05 - 2.84, P = 0.029). The haplotype C825/G-350 was also associated with augmented levels of both SBP and DBP (expected mean difference, Delta = 6.7, 95% CI: 1.64 10.50, P = 0.007 and Delta = 3.75, CI 95%: 1.16 6.35, P = 0.005, respectively) compared to the reference haplotype. Gene-gene interactions were also investigated by the use of the generalized multifactor dimensionality reduction (GMDR). GMDR prediction models revealed high-order interactions for hypertension between and among the studied variants. The best interaction models were NOS3/GRK4, ACE/GNB3/AGT, and ACE/GNB3/AGT/ADD2/GRK4, with an average testing balanced accuracy of 60% (P = 0.006) 59% (P = 0.019), and 59% (P = 0.025), respectively. The family-based association study showed a significant association of the GNB3 G-350 allele with essential hypertension (P = 0.018) when the diagnosis of essential hypertension was based on the WHO criteria (SBP > or = 140mmHg and / or DBP > or = 90 mmHg, or use of antihypertensive drugs, P = 0.018). Qualitatively analogous results were observed when a more extreme phenotype was considered (i.e. hypertension defined as a SBP > or = 160mmHg and / or DBP > or = 95 mmHg, or use of antihypertensive drugs, P = 0.001) Finally, heritability estimates corroborated the notion that the genetic component of blood pressure is high in these populations. Heritability (adjusted for age, gender and BMI) estimates of 36.1 and 42.9% for SBP and DBP, respectively, were obtained. We presented in this work an extensive and original investigation about the genetic component of essential hypertension in an African-Brazilian population (with peculiar historical, genetical and environmental characteristics). This study strengthens the hypothesis of a polygenic mechanism of regulation of blood pressure in the quilombos from Ribeira River Valley São Paulo.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:teses.usp.br:tde-11032011-135658 |
| Date | 09 December 2010 |
| Creators | Lilian Kimura |
| Contributors | Regina Celia Mingroni Netto, Pedro Edson Moreira Guimarães, Diogo Meyer, Paulo Alberto Otto, Sidney Emanuel Batista dos Santos |
| Publisher | Universidade de São Paulo, Ciências Biológicas (Biologia Genética), USP, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP, instname:Universidade de São Paulo, instacron:USP |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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