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Previous issue date: 2018-01-14 / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior - CAPES / Background Breast cancer is highly prevalent among women worldwide. It is classified
into three main subtypes: the estrogen receptor positive (ER+), the human epidermal
growth factor receptor 2 positive (HER2+), and the triple negative breast cancer
(TNBC). This latter type is the most prevalent in clinics. Each type requires a specific
treatment, being TNBC an actual challenge for treating. Drug repurposing is an easy
and cheaper methodology to identify new therapies for cancer treatment. This study
evaluated the effects of aspirin and metformin, isolated or in combination, in breast
cancer cells of different subtypes. Methods The breast cancer cell lines MCF-7, MDAMB-
231, and SK-BR-3 were treated with aspirin and/or metformin (0.01 mM - 10 mM);
functional in vitro assays were performed. The interactions with the estrogen receptors
(ER) were evaluated in silico. Results Metformin altered the morphology, and reduced
the viability and migration of the ER+ cell line MCF-7. A synergistic effect for the
combination of metformin and aspirin was observed in the TNBC cell subtype MDAMB-
231, according to the evaluation of viability and colony formation. No significant
effects were observed for either drugs in the HER2+ cell subtype SK-BR-3. The
effects of metformin and aspirin partly rely on cyclooxigenase-2 (COX-2) upregulation,
without any alteration of lipoxin production. In silico, metformin and aspirin bound the
ERa receptor with the same energy. Conclusion We provide novel evidence on the
mechanisms of action of aspirin and metformin in breast cancer cells, showing
favorable outcomes for these drugs in the ER+ and TNBC subtypes. / O c?ncer de mama ? uma doen?a altamente prevalente entre mulheres nos cinco
continentes, sendo uma das principais causas de morte associadas ao c?ncer. Esse
tumor ? classificado em tr?s subtipos principais: c?ncer de mama estrog?nio positivo
(ER+), c?ncer de mama HER2 positivo (HER2+) e, c?ncer de mama triplo negativo
(TNBC). A necessidade da identifica??o do subtipo tumoral ? de extrema
import?ncia para escolha do tratamento. Atualmente, o subtipo triplo negativo ? o
que gera maiores desafios cl?nicos, pois o tratamento ainda ? pouco espec?fico, n?o
sendo eficiente em muitos casos. O reposicionamento de drogas baseia-se na
determina??o de indica??es diferentes daquelas para as quais os f?rmacos foram
previamente aprovados. Representa um m?todo f?cil e r?pido para a identifica??o de
novos tratamentos, se comparado com o desenvolvimento tradicional de novos
f?rmacos. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos da aspirina e da metformina,
dois medicamentos j? aprovados internacionalmente, isolados ou em combina??o,
em linhagens de c?ncer de mama de tr?s diferentes subtipos. As linhagens celulares
utilizadas foram MCF-7 (ER+), MDA-MB-231 (triplo negativa) e SK-BR-3 (HER2+),
as quais foram submetidas ao tratamento com metformina e/ou aspirina (0.01 mM -
10 mM). Ap?s o tratamento, foram realizados ensaios funcionais in vitro. Al?m disso,
an?lises in silico foram empregadas para identificar a intera??o entre o receptor de
estrog?nio (ER) e os f?rmacos. Na linhagem MCF-7, a metformina induziu altera??es
morfol?gicas, redu??o da viabilidade e da migra??o celular. Foi observado um efeito
sinerg?stico entre a combina??o de metformina e aspirina na linhagem MDA-MB-231,
em rela??o ? viabilidade celular e ? capacidade de forma??o col?nias. Entretanto, na
linhagem SK-BR-3, n?o foram obtidos efeitos significativos. Acredita-se que os
efeitos da metformina e da aspirina podem estar relacionados ? indu??o da
express?o de COX-2, independente da produ??o de lipoxinas. Dados in silico
demonstraram que a aspirina e a metformina possuem a capacidade de se ligar,
com a mesma energia, ao ERa. O presente estudo traz novas evid?ncias sobre os
mecanismos de a??o da aspirina e da metformina em c?lulas de c?ncer de mama,
com efeitos antitumorais predominantes nos subtipos ER+ e triplo negativo.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:tede2.pucrs.br:tede/7860 |
| Date | 14 January 2018 |
| Creators | Amaral, Maria Eduarda Azambuja |
| Contributors | Campos, Maria Martha |
| Publisher | Pontif?cia Universidade Cat?lica do Rio Grande do Sul, Programa de P?s-Gradua??o em Biologia Celular e Molecular, PUCRS, Brasil, Escola de Ci?ncias |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da PUC_RS, instname:Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, instacron:PUC_RS |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 8198246930096637360, 500, 500, 600, -1634559385931244697, 2075167498588264571 |
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