FONSECA, Thiago de Sousa. Sínteses quimioenzimáticas dos fármacos (R)-luliconazol, (R)-clorprenalina e análogos e síntese química de substâncias imidazólicas. 2017. 210 f. Tese (Doutorado em Química)-Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017. / Submitted by José Orlando Soares de Oliveira (orlando.soares@bol.com.br) on 2017-08-24T13:18:12Z
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Previous issue date: 2017 / The preparation of the antifungal (R)-luliconazole (R-1) and β-agonist (R)-cloroprenaline (R-12 a) drugs and analogues (R-12 b-j) had as key step the preparation of β-halohydrins and β-haloacetates chiral, via kinetic resolution of the corresponding racemic acetates, mediated by lipase. The rac-2-chloro-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl acetate, rac-4 or rac-11 b was used as the "template" substrate to establish the ideal conditions for kinetic resolution via hydrolysis. Through the screening of commercial lipases, were selected the C. antarctica type B, CAL-B, immobilized on acrylic resin (Novozym 435®) and T. lanuginosus (TLL) immobilized on immobead-150, leading to the c values of 50%, e.e.s e e.e.p >92% and E of 185 and 128, respectively. Were evaluated: reaction time, temperature, enzyme/substrate ratio, pH, absence or presence of cosolvents and enzyme reuse. CAL-B was more efficient than TLL, requiring a lower enzyme/substrate ratio (0.5:1) and presenting high activity and selectivity in up to 5 cycles reactions. The best conditions for the resolution of rac-4 were the use of PO43- buffer (pH 7) in the absence of cosolvents, 15 min reaction at 45 °C, leading to c = 50%, e.e.s e e.e.p >99% and E >200. These conditions were used to resolve acetate rac-11 a, which leads to the intermediate in the synthesis of (R)-12 a as well β-haloacetates rac-11 b-j, leading to the analogous (R)-12 b-j. Adjustments in the reaction times were performed (4 h - 9 d) so that the values of c close to 50%. The esters rac-11 a-j were resolved with c ≈ 50%, values of e.e.s and e.e.p = 92 - >99% and E >200. The influence of the esters’ substituents in the time of the kinetic resolution was analyzed considering the steric and electronic effects and evoking the fitting model induced substrate-enzyme with the presence of the hydrophobic pockets. Finally, starting from (S)-2-chloro-1- (2,4-dichlorophenyl)ethanol, (S)-3, (R)-1 was obtained in 43% yield. In order to achieve an atomic economy, we converted the (S)-halohydrins (S)-10 a-j into the respective (R)-acetates (R)-11 a-j via the Mitsunobu reaction, yields ranging from 78-89%. (R)-11 a-j were transformed into the (R)-epoxides (R)-34 a-f; h-j in yields from 68-75% and (R)-11 g was transformed into (R)-halohydrin (R)-10 g in 60% yield. Subsequently, (R)-34 a-f; h-j and (R)-10 g reacted with isopropilamine, yielding (R)-12 a in 71% yield and the analogs (R)-12 b-j in yields 71-80%. Lastly, four imidazole derivatives with yields 72-90% were synthesized, and 1-phenacylimidazole (13) showed antifungal activity against phytopathogenic fungus Fusaruim sacchari, besides the anticorrosive activity for carbon steel. / A preparação dos fármacos antifúngico (R)-luliconazol (R-1) e do β-agonista (R)-clorprenalina (R-12 a) e análogos (R-12 b-j) tiveram como etapa chave a obtenção de β-haloidrinas e β-haloacetatos quirais, via resolução cinética dos correspondentes acetatos racêmicos, mediada por lipase. O rac-acetato de 2-cloro-1-(2,4-diclorofenil)etila, rac-4 ou rac-11 b, foi utilizado como substrato “modelo” para estabelecer as condições ideais para a resolução cinética, via hidrólise. Através da triagem de lipases comerciais, foram selecionadas a C. antarctica do tipo B, CAL-B, imobilizada em resina acrílica (Novozym 435®) e a T. lanuginosus imobilizada em immobead-150 (TLL), as quais levaram a valores de c = 50%, e.e.s e e.e.p >92% e E = 185 e 128, respectivamente. Foram avaliados: tempo reacional, temperatura, razão enzima/substrato, pH, ausência ou presença de cossolventes e reuso das enzimas. A CAL-B foi mais eficiente que a TLL, requerendo uma menor razão enzima/substrato (0,5:1) e apresentando alta atividade e seletividade em até 5 ciclos reacionais. As melhores condições para a resolução de rac-4 foi em tampão PO43- (pH 7) sem cossolventes, 15 min de reação a 45 °C, levando a c = 50%, e.e.s e e.e.p >99% e E >200. Tais condições foram utilizadas para resolver o acetato rac-11 a que leva ao intermediário na síntese da (R)-12 a, bem como dos β-haloacetatos rac-11 b-j, que levam aos análogos (R)-12 b-j. Ajustes nos tempos reacionais foram realizados (4 h - 9 d) para que os valores de c fossem ≈ 50%. Os ésteres rac-11 a-j foram resolvidos com c ≈ 50%, valores de e.e.s e e.e.p = 92 - >99% e E >200. A influência dos substituintes dos referidos ésteres no tempo da resolução cinética foi analisada considerando os efeitos estérico e eletrônico e evocando o modelo do encaixe induzido substrato-enzima com a presença dos bolsões hidrofóbicos. Finalmente, partindo do (S)-2-cloro-1-(2,4-diclorofenil)etanol, (S)-3, foi possível obter o (R)-1 com 43% de rendimento. Objetivando uma economia atômica, convertemos as (S)-haloidrinas (S)-10 a-j nos respectivos (R)-acetatos (R)-11 a-j, via reação de Mitsunobu, com rendimentos de 78-89%. (R)-11 a-f; h-j foram transformados nos (R)-epóxidos (R)-34 a-f; h-j com rendimentos de 68-75% e o (R)-11 g foi transformado na (R)-haloidrina (R)-10 g com 60% de rendimento. Subsequentemente, (R)-34 a-f; h-j e (R)-10 g reagiram com isopropilamina, levando a (R)-12 a com rendimento de 78% e análogos (R)-12 b-j com rendimentos de 71-80%. Por último, foram sintetizados quatro derivados imidazólicos com rendimentos de 72-90%, sendo que o 1-fenacilimidazol (13) apresentou atividade antifúngica frente ao fungo fitopatogênico Fusaruim sacchari, além da atividade anticorrosiva para o aço carbono.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.repositorio.ufc.br:riufc/25273 |
| Date | January 2017 |
| Creators | Fonseca, Thiago de Sousa |
| Contributors | Zampieri, Dávila, Mattos, Marcos Carlos de |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFC, instname:Universidade Federal do Ceará, instacron:UFC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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