A morte súbita inexplicável na epilepsia (SUDEP) ainda está sujeita a várias controvérsias na literatura. No entanto, uma das possíveis causas de óbito são as apnéias observadas durante o sono, promovendo aumento dos níveis de CO2 (hipercapnia) e/ou diminuição dos níveis de O2 (hipoxemia). Tem sido especulado que essas alterações podem estar associadas às disfunções na atividade dos neurônios quimiossensíveis localizados no tronco encefálico. Além disso, é possível que os distúrbios respiratórios poderiam envolver alterações na neurotransmissão serotoninérgica. Os neurônios quimiossensíveis, localizados no núcleo retrotrapezoide (RTN), constituem um dos principais grupamentos responsáveis por controlar a atividade respiratória. O RTN recebe uma densa inervação serotoninérgica dos vários subnúcleos da rafe. Diante das várias lacunas na literatura, sobre as alterações respiratórias como possíveis causadoras de morte inexplicável na epilepsia, o presente estudo procurou entender quais eram as possíveis alterações respiratórias e neuroanatômicas no tronco encefálico observadas em dois modelos experimentais de epilepsia: ratos Wistar audiogênicos (cepa WAR) e animais submetidos à estimulação da amígdala (kindling rápido da amígdala - ARK). Os animais WAR apresentaram uma redução da ventilação (VE) basal (332 ± 105, vs. Wistar: 505 ± 36 ml/kg/min) e uma redução da resposta ventilatória a hipercapnia (7% CO2) (813 ± 341, vs. Wistar: 1661 ± 177 ml/kg/min). No modelo ARK, observamos apenas que a resposta de taquipnéia ao aumento do CO2 foi reduzida (126 ± 6 vs controle: 143 ± 6 rpm) comparado com o grupo controle. Em outro protocolo experimental, os animais WAR foram submetidos à exposição em hipercapnia durante um período de 3 horas para a expressão da proteína fos. Nesses animais, observamos uma redução no número de neurônios imunorreativos para fos na região do RTN e na região da rafe pálido e obscurus. Por outro lado, observamos um aumento do número de neurônios imunorreativos para fos na região do locus coeruleus. Os animais WAR também apresentaram uma redução significante do número de varicosidades serotoninérgicas na superfície ventral da região do RTN, quando comparados com os ratos Wistar. Essa redução foi devida a uma redução no número de neurônios imunorreativos para serotonina na rafe pallidus e obscurus. Por fim, observamos também que aumento da VE produzida pela injeção unilateral de serotonina no RTN foi menor nos animais WAR quando comparado aos animais Wistar. No modelo de epilepsia de ARK quando submetidos à hipercapnia de 3 horas, observamos também uma redução no número de neurônios imunorreativos a expressão de fos na região do RTN e na região do núcleo do trato solitário. Da mesma maneira aos animais WAR, observamos um aumento do número de neurônios imunorreativos para fos na região do locus coeruleus. Considerando estes resultados, sugere-se que nos modelos experimentais de epilepsia utilizados no presente estudo, observamos uma redução da atividade respiratória basal e na resposta ventilatória à hipercapnia, bem como uma alteração neuroanatômica no tronco encefálico. Assim, gostaríamos de sugerir que ambos os modelos experimentais de epilepsia, utilizados no presente estudo, podem ser considerados modelos experimentais de epilepsia com o objetivo de se estudar distúrbios respiratórios e possivelmente correlacionar com mortes súbitas e inexplicáveis na epilepsia. / Unexplained sudden death in epilepsy (SUDEP) is still subject to several controversies in the literature. However, one of the possible causes of death are the apneas observed during sleep, promoting an increase in CO2 levels (hypercapnia) and/or a decrease in O2 levels (hypoxemia). It has been speculated that these changes may be associated with dysfunctions in chemosensitive neurons. In addition, it is possible that respiratory disorders may involve changes in serotonergic neurotransmission. The chemosensitive neurons located in the retrotrapezoid nucleus (RTN) are one of the main groups responsible for controlling respiratory activity. The RTN receives a dense serotonergic innervation of the various subnuclei of rafe. The present study sought to understand the possible respiratory alterations observed in two models of epilepsy: audiogenic Wistar rats (WAR strain) and rapid amygdala kindling (ARK). WAR animals showed a reduction in baseline ventilation (332 ± 105, vs. Wistar: 505 ± 36 ml/kg/min) and a reduction in hypercapnic (7% CO2) ventilatory response (813 ± 341, vs. Wistar: 1661 ± 177 ml/kg/min). In the ARK model, we only observed that the tachypnea response to CO2 was reduced (126 ± 6 vs control: 143 ± 6 rpm). In a different experimental protocol, WAR animals were exposed to hypercapnia for a period of 3 hours in order to have the fos protein expression. In these animals, we observed a reduction in the number of fos-immunoreactive neurons in the RTN region and in the raphe pallidus and obscurus. On the other hand, we observed an increase in the number of fos-immunoreactive neurons of the locus coeruleus. WAR animals also showed a significant reduction in the number of serotonergic varicosities of the ventral medullary surface. This reduction was due to a reduction in the number of serotonin-immunoreactive neurons in raphe pallidus and obscurus. Finally, we also observed that the increase in VE produced by the unilateral injection of serotonin in the RTN was lower in the WAR animals when compared to the Wistar rats. In the ARK epilepsy model submitted to 3 hour of hypercapnia, we also observed a reduction in the number of fos-immunoreactive neurons in the RTN region and in the region of the nucleus of the solitary tract. In the same way as WAR animals, we observed an increase in the number of fos-immunoreactive neurons in the locus coeruleus region. Considering these results, it is suggested that in the experimental models of epilepsy used in the present study, we observed a reduction of basal respiratory activity and hypercapnic ventilatory response, as well as a neuroanatomic changes in the brainstem. Thus, we would like to suggest that both experimental models of epilepsy used in the present study can be considered good experimental models of epilepsy in order to study respiratory disorders and possibly correlate with sudden and unexplained deaths in epilepsy.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-25032019-104913 |
| Date | 18 October 2018 |
| Creators | Totola, Leonardo Tedesco |
| Contributors | Cairasco, Norberto Garcia, Moreira, Thiago dos Santos |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | Tese de Doutorado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Reter o conteúdo por motivos de patente, publicação e/ou direitos autoriais. |
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