La Broncho-pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO) est une maladie respiratoire grave caractérisée par une inflammation chronique entrainant des lésions irréversibles de l’épithélium respiratoire et du parenchyme pulmonaire. Le principal facteur de risque est le tabagisme mais des études d’association génétique pangénomiques ont montré que certains polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) des récepteurs nicotiniques (nAChRs) sont associés à l’incidence de la BPCO. Un de ces polymorphisme est le variant rs16969968 dans le 5ème exon du gène CHRNA5 codant la sous-unité α5. Le but de ce travail a été d’évaluer in vivo l’implication du SNP α5 dans les lésions pulmonaires caractérisant la BPCO et d’étudier l’impact fonctionnel du polymorphisme sur les voies de signalisation mises en jeu en aval des nAChRs. A l’aide de différents modèles in vivo murins et humains, nous avons pu montrer qu’indépendamment du tabagisme, le SNPα5 est associé à une inflammation cellulaire plus marquée, une sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, des lésions emphysémateuses, une hyperplasie des cellules mucipares et des cellules Club moins fréquentes par rapport au génotype sauvage. Le SNPα5 est associé à une altération de la perméabilité calcique des cellules épithéliales et une modulation de la voie de signalisation AC3-PKA/C. Cette étude apporte pour la première fois une explication biologique à l’association entre le SNPα5 et la BPCO décrite dans les études d’association génétique pangénomiques à travers un rôle pro-inflammatoire du SNPα5 au niveau pulmonaire. / Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a critical respiratory disease characterized by a chronic inflammation leading to irreversible epithelial and parenchymal injuries. The main risk factor is tobacco consumption but several genome-wide association studies (GWAS) described some single-associated polymorphisms (SNP) on nicotinic acetylcholine receptors (nACHR) genes associated with COPD incidence. One of these polymorphisms is the rs16969968 variant in the 5th exon of CHRNA5 gene coding the α5 subunit (SNP α5). The aim of this study was to determine in vivo the involvement of SNPα5 in COPD-associated lung injuries and to deciphere the functional impact of the polymorphism on nAChR signaling pathways. Thanks to several in vivo models (mouse and human), we describe here that the SNPα5 is associated, irrespective of the tobacco consumption, to an increased inflammation, pro-inflammatory cytokines secretion, emphysema, goblet cell hyperplasia, and Club cell diminution compared to the wild-type genotype. The SNPα5 is associated with a decreased calcium influx and a modulation of AC3-PKA/C pathway in airway epithelial cells. Our study describe for the first time a biological explanation for the association between SNPα5 and COPD shown in GWAS with a pro-inflammatory role of SNPα5 in the lung.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2017REIMM205 |
| Date | 05 December 2017 |
| Creators | Routhier, Julie |
| Contributors | Reims, Birembaut, Philippe |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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