A Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) tem como característica marcante a substituição do músculo pelo tecido fibroso, sendo este um dos maiores obstáculos para a eficácia de terapias para a distrofia muscular. Intervenções para preveni-la provavelmente poderão ser necessárias como parte de um tratamento eficaz. Correlações significativas entre fibrose e a expressão do TGF-beta, uma citocina fibrogênica multifuncional nas distrofias musculares têm sido relatadas, enfatizando o papel dessa citocina no desenvolvimento da fibrose muscular e sugerindo-a como alvo para terapias antifibróticas. Nesse estudo avaliamos o efeito do Losartan sobre o desenvolvimento da fibrose na musculatura esquelética do modelo canino Golden Retriever Muscular Dystrophy (GRMD). Foi realizado previamente um estudo piloto com um cão distrófico para estipular dosagem e eventuais efeitos colaterais ao medicamento. Foram utilizados cinco cães adultos, sendo dois machos e duas fêmeas e um animal controle. Utilizou-se a dose de 50mg de Losartan, administrada via oral, uma vez ao dia. Os exames clínicos e laboratoriais não evidenciaram reação adversa durante o período do experimento, portanto, o Losartan mostrou-se como uma terapia segura. Os fragmentos da biopsia muscular retirados antes de iniciar com o Losartan (T0) e após (Tf) foram utilizados para histologia e imuno-histoquimica do TGF-beta1 para comparação destes dois tempos. As avaliações de goniometria e perimetria juntamente com os resultados de imuno-histoquimica e quantificação do colágeno ajudaram a inferir sobre o efeito do Losartan na fibrose do músculo distrófico. Não foi encontrada diferença significativa para os valores de goniometria e perimetria. Já a porcentagem da área de deposição de colágeno dos animais nos Tf foi estatisticamente menor do que o T0. A diminuição da presença do TGF-beta1 evidenciada nas imagens de imuno-histoquimica, com a diminuição do depósito de colágeno, após o período de uso do Losartan, sugerem um efeito inibitório do medicamento sobre esta citocina nos músculos dos cães GRMD estudados. / Duchenne Muscular Dystophy (DMD) has the substitution of the muscle by connective tissue as its most relevant characteristic. Once fibrotic proliferation is a major obstacle to the efficacy of therapies for muscular dystrophies, early interventions to prevent it will probably be necessary as part of an effective treatment. A significant correlation between fibrosis and the expression of TGF-beta 1, a multifunctional cytokine, in Duchenne muscular dystrophies has been reported, emphasizing the role of this cytokine in the development of muscle fibrosis, and suggesting it as target for fibrotic therapies. In this study we evaluated the effect of Losartan over the development of the connective tissue on the skeletal musculature of the canine model GRMD. One dystrophic dog was previously used in the pilot study to estipulate the dosage and any side effects caused by Losartan. Five adults dystrophics dogs, two male and two female and one control animal were used in the experiment. A dose of 50mg of Losartan was orally given once a day. The clinical and laboratorial exams did not show any adverse effect through the experimental period, therefore Losartan utilization showed to be a safe therapy. Muscle biopsy fragments have been removed before starting Losartan (T0) and after (Tf) were used for histology and TGF-beta1 imunohistochemistry to compare this two times. The evaluations range of motion and limb circumference measures within imunohistochemistry and colagen quantification results helped to infer about Losartan effect in the dystrophic muscle fibrose. Range of motion and limb circumference values did not show statistical difference. Although the percentage of connective tissue deposition area in the animals in Tf was statistically lower than T0. The decrease of TGF-beta1 signalization showed in imunohistochemistry pictures within the decrease of connective tissue deposition, after Losartan, suggest an inhibitory effect of this medication through this cytokine in the studied GRMD muscle.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-13072009-163101 |
| Date | 29 June 2009 |
| Creators | Silva, Marina Brito |
| Contributors | Miglino, Maria Angélica |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | Dissertação de Mestrado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Liberar o conteúdo para acesso público. |
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