La maladie d’Alzheimer est la démence sénile la plus répandue dans le monde. C’est une maladie neurodégénérative irréversible dont les principales caractéristiques neuropathologiques sont l’agrégation du peptide β-amyloïde et l’hyperphosphorylation de la protéine tau. Malgré de nombreux essais cliniques, la maladie d’Alzheimer reste incurable. En effet, cette pathologie est extrêmement complexe et implique de nombreux dysfonctionnements biologiques. C’est pourquoi, une des approches thérapeutiques récemment développée réside dans la conception de ligands multi-cibles. Ces molécules sont capables d’agir simultanément sur plusieurs cibles et constituent donc une approche innovante pour le traitement des maladies complexes telles que les maladies neurodégénératives. Au sein du laboratoire, un candidat médicament à double activité (inhibiteur d’acétylcholinestérase et agoniste des récepteurs 5-HT4), nommé donécopride, a récemment été décrit. Sur la base de résultats prometteurs obtenus avec le donécopride, une nouvelle série de composés à triple action a été synthétisée. En sus des activités du donécopride, cette nouvelle série possède une activité complémentaire qui réside dans le blocage des récepteurs 5-HT6. Cette thèse décrit la synthèse ainsi que l’évaluation in vitro et in vivo de ces nouveaux composés à triple action. / Alzheimer’s disease is the most common senile dementia in the world. It is an irreversible neurodegenerative disease whose main neuropathological hallmarks are β-amyloid peptide aggregation and hyperphosphorylation of tau protein. Despite numerous clinical trials, Alzheimer’s disease remains incurable. Indeed, this pathology is extremely complex and involves the dysfunction of multi-systems. That is why, one of the recently developed therapeutic approaches lays in the design of multi-target-directed ligands. These molecules are capable to simultaneously engage several targets and therefore represent an innovative approach to treat complex disease such as neurodegenerative disorders. Within the laboratory, a dual-activity drug candidate (acetylcholinesterase inhibitor and 5-HT4 receptor agonist) named donecopride was recently described. Thanks to the promising results obtained with donecopride, a new series of triple-activity compounds has been synthesized. This new series combines an additional activity that aims to block the 5-HT6 receptors. This thesis describes the synthesis and the in vitro and in vivo evaluation of these new triple-acting compounds.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2019MONTT034 |
| Date | 19 September 2019 |
| Creators | Hatat, Bérénice |
| Contributors | Montpellier, Claeysen, Sylvie, Dallemagne, Patrick |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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