Les Facteurs de transcription du groupe PEA3 (Pea3, Erm et Er81) font partie de la famille d'oncogènes ETS. Leur expression est souvent observée lors de la mise en place des organes par morphogenèse de branchement tels que les poumons ou encore la glande mammaire. De plus une expression aberrante de ces facteurs de transcription est corrélée au caractère cancéreux de nombreux tissus tels que le côlon, les poumons ou encore le sein. Ainsi, l'expression d'Erm dans les tumeurs du sein est associée à un mauvais pronostic pour les patientes et celle de Pea3 constitue un marqueur de l'agressivité tumorale. Enfin, en qualité de facteur de transcription Pea3 module l'expression de gènes spécifiques alors appelés gènes cibles. Même si certains de ces gènes sont déjà bien caractérisés beaucoup de choses restent à faire pour comprendre les mécanismes moléculaires régulés par Pea3. Dans ce contexte lors de ma thèse je me suis intéressé à l'étude du rôle du facteur de transcription Pea3 dans les processus de morphogenèse et de tumorigenèse mammaires selon deux approches complémentaires : 1- l'étude des propriétés morphogénétiques modulées par Pea3 lors des étapes de morphogenèse et de tumorigenèse mammaires, 2- la recherche et la caractérisation de gènes régulés par Pea3 dans ce même contexte, par une analyse transcriptomique à grande échelle en utilisant des puces à ADN. Ces deux points sont développés grâce à l'utilisation de modèles cellulaires dans lesquelles nous modulons l'expression de Pea3. Les cellules épithéliales mammaires TAC 2.1 modèle de morphogenèse mammaire dans lesquelles nous surexprimons Pea3 et les cellules mammaires transformées MMT, modèle de tumorigenèse mammaire dans lesquelles nous inhibons l'expression du facteur de transcription Pea3. Au cours de ma thèse nous avons ainsi pu montrer l'importance du facteur de transcription Pea3 dans le contrôle des propriétés de migration, d'invasion et de prolifération des cellules cancéreuses TAC et MMT. En accord avec ces données, la recherche des gènes dont l'expression est régulée par Pea3 dans nos deux modèles cellulaires suite à la modulation de Pea3, a permis d'identifier de nombreux gènes capables de réguler la prolifération, la migration et l'invasion des cellules. Parmi ces gènes nous nous sommes intéressés au gène cycline d2 bien connu pour son implication dans le contrôle de la progression du cycle cellulaire. Nous avons pu montrer que le gène cycline d2 est un gène cible direct du facteur de transcription Pea3 qui module l'expression dans le modèle cellulaire TAC des deux transcrits (cycline d2 et cycline d2 trc) issus de ce gène et décrits à ce jour. L'étude de la fonction des protéines Cycline D2 et Cycline D2 Trc dans les cellules TAC a été entreprise. Tout d'abord la surexpression de l'une ou l'autre de ces isoformes dans les cellules TAC 2.1 modifie de façon opposée leur capacité à s'organiser dans un gel de collagène mimant l'environnement d'une glande mammaire, la Cycline D2 réprimant cette capacité et la Cycline D2 Trc l'augmentant. L'utilisation de petits ARN interférents permettant de réprimer l'expression de ces deux protéines a permis de montrer une relation fonctionnelle, toujours opposée, des deux isoformes avec le facteur de transcription Pea3 pour le contrôle de la progression du cycle cellulaire mais aussi pour l'induction d'une transition épithélio-mésenchymateuse étroitement reliée au pouvoir de migration des cellules épithéliales lors du développement des organes comme la glande mammaire mais aussi lors de la progression tumorale. Notre étude a ainsi permis de mieux définir l'implication du facteur de transcription Pea3 lors des événements de morphogenèse et de tumorigenèse de la glande mammaire. De plus elle ouvre la réflexion sur le rôle du gène cycline d2 lors de ces événements.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00605540 |
| Date | 23 November 2010 |
| Creators | Ladam, Franck |
| Publisher | Université du Droit et de la Santé - Lille II |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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