Der Typ I Transmembran-Rezeptor SORLA gehört zur VPS10p-Rezeptor Familie in Säugern. Der Rezeptor mit starker Homologie zu Endozytose- und Sorting-Rezeptoren ist am stärksten im zentralen Nervensystem (CNS) exprimiert. Außerhalb des CNS ist SORLA in einer Vielzahl von Geweben zu finden, unter anderem in der Niere. Das klare Expressionsmuster des Rezeptors im distalen Nephron lässt eine Rolle des Rezeptors in transepithelialen Transportprozessen vermuten. Um genau festzustellen, welche Prozesse von SORLA beeinflusst werden, wurde die Nierenfunktion von Mäusen mit einer vollständigen Defizienz des Sorla-Gens (Sorla-/-) untersucht. Diese Tiere zeigen Defekte in der renalen Ionenhomöostase: sie verlieren Na+, Cl-, K+, und Ca2+ (im Normalzustand und/oder nach Trinkwasserentzug). Eine Erniedrigung von Blutdruck und Herzfrequenz sowie eine fehlregulierte Sekretion von Aldosteron gehen mit dem Salzverlust-Phänotyp einher. Passend zu dieser Beobachtung konnte eine Expression von SORLA in der Nebenniere – speziell in der Zona glomerulosa, dem Ort der Aldosteron-Synthese – gezeigt werden. Des weiteren wurde eine signifikant verminderte Expression mehrerer Gene des Adrenalin-Synthesewegs in Sorla-/--Mäusen festgestellt, welcher in einer verringerten Menge des Hormons in den Nebennieren der Tiere resultiert. In der Niere bewirkt das Fehlen von SORLA insbesondere eine veränderte Phosphorylierung der beiden Kation-Chlorid-Cotransporter NCC und NKCC2 hervor, deren Aktivität durch Phosphorylierung reguliert wird. Es ist bekannt, dass die Signalkinase SPAK die Aktivität von NKCC2 und NCC reguliert. Die anormale Phosphorylierung fällt mit einer untypischen Verteilung der Kinase im TAL der SORLA-defizienten Mäuse zusammen. Dies deutet auf eine Funktion des Rezeptors beim Trafficking von SPAK hin. Durch die Identifizierung von Transportproteinen als putative Interaktionspartner SORLAs konnte diese Hypothese bekräftigt werden. / The type I transmembrane receptor SORLA is a member of the mammalian VPS10p-receptor family. The receptor, which is mainly expressed in the central nervous system (CNS), is characterized by high structural homology to endocytosis- and sorting-receptors. Outside the CNS, expression of SORLA can be found in a variety of tissues, including kidney. This distinct expression pattern in the distal nephron suggests a role for SORLA in transepithelial transport processes. To determine which processes the receptor might be involved in, the kidney function of mice, wich carry a complete deficiency of the Sorla gene, was analyzed. These animals show defects in ion handling: they are wasting Na+, Cl-, K+, and Ca2+ (under normal conditions and/or after water deprivation). The salt loss phenotype is accompanied by decreased mean arterial pressure and heart rate as well as mis-regulated secretion of aldosterone. In line with this observation, SORLA is also expressed in the adrenal gland, particularly in the zona glomerulosa, the place of aldosterone synthesis. Additionally, a significant down-regulation of several genes of the epinephrine synthesis pathway in mice lacking SORLA was found. This defect results in lower adrenal levels of the hormone. In the kidney, the lack of SORLA results especially in altered phosphorylation of the two cation-chloride cotransporters NCC and NKCC2, as their activity is regulated by phosphorylation. The signaling kinase SPAK has been reported to regulate the activity of NKCC2 and NCC. The transporters’ abnormal phosphorylation coincides with the atypical distribution of the kinase in TAL of Sorla-/- mice, suggesting a role of the receptor in establishing the localization of SPAK. This hypothesis was further substantiated by the identification of putative SORLA-interacting proteins involved in trafficking.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:HUMBOLT/oai:edoc.hu-berlin.de:18452/16753 |
| Date | 13 April 2010 |
| Creators | Militz, Daniel |
| Contributors | Willnow, Thomas, Uckert, Wolfgang, Bader, Michael |
| Publisher | Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I |
| Source Sets | Humboldt University of Berlin |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | doctoralThesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | Namensnennung - Keine kommerzielle Nutzung - Keine Bearbeitung, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de/ |
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