Les thérapies de différenciation sont une alternative prometteuse aux drogues génotoxiques utilisées en chimiothérapie pour le traitement de nombreux cancers. En particulier, l’acide tout-trans rétinoïque (ATRA) est utilisé avec succès pour traiter la leucémie aiguë promyélocytaire, un sous-type des leucémies aiguës myéloïdes (LAM). Malheureusement, son efficacité clinique est limitée dans les autres sous-types des LAM. Cela est en particulier du à une répression épigénétique des gènes de réponse à l’ATRA. Les SUMO constituent une famille de modificateurs post-traductionnels apparentés à l’ubiquitine dont la conjugaison sur de nombreuses protéines, appelée sumoylation, est impliquée dans la régulation de nombreux processus cellulaires, dont la transcription. Dans ce contexte, l’objective de ma thèse a été de comprendre le rôle de la sumoylation dans la réponse des LAM aux thérapies de différenciation. Nous avons pu montrer que la sumoylation réprime la différenciation induite par ATRA dans plusieurs lignées cellulaires, des cellules primaires de patients y compris celles résistantes à la chimiothérapie. L’inhibition de la sumoylation par les inhibiteurs pharmacologiques ou la surexpression des désumoylases augmente de façon remarquable la différenciation par ATRA et, à l’inverse l’augmentation de la sumoylation suite à une surexpression de SUMO ou son enzyme de conjugaison Ubc9 réduit fortement l’efficacité d’ATRA. L’ATRA synergise avec l’inhibition de la sumoylation pour limiter la prolifération des cellules de LAM in vitro et in vivo. D’un point de vue mécanistique, l’inhibition de la sumoylation favorise la différenciation des cellules de LAM en facilitant l’expression des gènes responsables de la différenciation myéloïde. Ainsi, cibler la sumoylation constitue une approche prometteuse pour sensibiliser la LAM aux thérapies de différenciation. / Differentiation therapies are a promising alternative to genotoxic-based chemotherapies in the treatment of many cancers. In particular, All-trans-retinoic acid (ATRA) is successfully used for Acute Promyelocytic Leukemias, a subtype of Acute Myeloid Leukemias. However, its clinical efficiency is very limited in the other AML subtypes, in particular because of epigenetic repression of ATRA-responsive genes. SUMOs are a family of post-translational modifiers related to ubiquitin and their conjugation, sumoylation, to their substrate proteins regulate many processes including gene transcription. The aim of my thesis was to understand the role of sumoylation in AML responses to treatments. I showed that sumoylation represses ATRA-induced differentiation in many AML cell lines and primary patient samples, including those resistant to chemotherapies. Inhibition of sumoylation with pharmacological inhibitors or overexpression of desumoylases markedly increased their differentiation by ATRA and increasing sumoylation by overexpression of SUMO or its conjugating enzyme Ubc9 strongly reduce ATRA efficiency. Inhibition of sumoylation synergize with ATRA to arrest AML cells proliferation both in vitro and in vivo. Mechanistically, inhibition of sumoylation primes AML cells for differentiation by facilitating the expression of master genes of the myeloid differentiation. Targeting the SUMO pathway thus constitute a promising approach to sensitize AML to differentiation therapies.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2017MONTT016 |
| Date | 29 June 2017 |
| Creators | Baik, Hayeon |
| Contributors | Montpellier, Piechaczyk, Marc |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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