La mucopolysaccharidose de type IIIB (MPSIIIB), ou maladie de Sanfilippo B, est une maladie de surcharge lysosomale caractérisée par des atteintes neurologiques. Cette maladie génétique rare est causée par la déficience en a-N-acétylglucosaminidase (NAGLU), une enzyme nécessaire pour la dégradation des héparanes sulfates (HS). La dégradation incomplète des HS cause l'accumulation de saccharides d'HS dans les lysosomes et à la surface des cellules. Mais la cascade physiopathologique induite par ces saccharides n'est pour l'instant pas connue. D'une part, ces recherches fournissent des preuves que la communication avec l'environnement des cellules neurales déficientes en NAGLU est altérée. En effet, l'intégrine ß1 et ses effecteurs sont suractivés et recrutés au niveau des plaques d'adhérence dans des astrocytes déficients. Les comportements cellulaires dépendants des intégrines, tels que la polarisation et la migration, sont également altérés. Ces phénotypes sont restaurés par l'apport de l'enzyme déficiente. Cette restauration indique que l'accumulation de saccharides d'HS provoque l'activation de la signalisation des intégrines, et perturbe la polarisation et la migration des cellules neurales. L'ajout de saccharides d'HS purifiés sur des cellules neurales normales confirme que les saccharides d'HS extracellulaires activent des composants des plaques d'adhérence. D'autre part, l'étude d'un modèle cellulaire humain, dont l'expression de NAGLU a été inhibée par shRNA, a montré que l'accumulation de vésicules de stockage caractéristiques de la maladie est causée, entre autre, par une déformation de l'appareil de Golgi et la surexpression de GM130. Ces phénotypes sont également observés dans les neurones atteints. Ils s'accompagnent d'une augmentation de la stabilité et de la nucléation des microtubules, au niveau de l'appareil de Golgi. Les défauts de communication entre la cellule malade et son environnement semblent donc modifier la dynamique et la structure cellulaire. Nous présumons que les mécanismes physiopathologiques déchiffrés en culture sont reliés à la neuropathologie de la MPSIIIB. En perturbant la perception de l'environnement cellulaire, la polarité, la migration, et la pousse neuritique, les saccharides d'HS accumulés dans les tissus cérébraux malades, affectent probablement divers mécanismes clefs de la maturation corticale.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00755417 |
| Date | 22 October 2012 |
| Creators | Bruyère, Julie |
| Publisher | Université René Descartes - Paris V |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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