Introduction : Des efforts importants ont été faits pour détecter la vulnérabilité à développer des troubles mentaux sévères avant l'apparition des symptômes de sorte qu'une intervention rapide puisse être proposée. Bien que plusieurs biomarqueurs soient développés à cette fin, aucun n'est encore prêt pour être utilisé dans le milieu clinique, et plus d'un biomarqueur pourrait être nécessaire. La réponse rétinienne à la lumière mesurée avec l'électrorétinogramme(ERG) est l'un des biomarqueurs très prometteurs étant donné qu'il a déjà été démontré que des patients souffrant de schizophrénie, d'une maladie bipolaire ou d'une dépression montraient des anomalies à l'ERG, et aussi en raison de son accessibilité et de sa faisabilité qui a été déjà prouvée. L'objectif général de cette thèse est de contribuer au développement et à l'utilisation clinique de l'ERG en tant que marqueur biologique des troubles mentaux sévères et de fournir des recommandations comme guide pour les futures études de dépistage prospectives. Les objectifs spécifiques de la thèse sont les suivants : Objectif 1: Tester l'existence de deux profils ERG chez les jeunes à risque génétique de développer des troubles mentaux sévères en fonction de leurs mesures ERG et tester leur association avec le fonctionnement cognitif. Objectif 2: Améliorer l'utilité clinique de l'ERG en tant qu'outil biologique pour surveiller le risque de SMI en établissant trois niveaux de certitude diagnostique. Objectif 3: Identifier les caractéristiques de conception des interventions non pharmacologiques qui peuvent être liées à l'attrition sur la base d'une revue systématique, parmi les jeunes à risque de psychose et les jeunes patients psychotiques dans les essais cliniques randomisés. Méthodes : Une analyse de grappes a été réalisée utilisant des mesures ERG de 107 descendants à risque pour tester l'existence de deux sous-groupes avec des profils ERG différents (Objectif 1). Ensuite, les appartenances au sous-groupe ERG ont été associées à leurs performances cognitives. Pour améliorer le développement et l'utilité clinique de l'ERG (Objectif 2), une régression logistique a été modélisée parmi un échantillon de N=301 patients SMI et N=200 témoins, en utilisant l'ERG comme principal facteur prédictif. L'estimation a été effectuée dans un set de données d'apprentissage, tandis que la validation externe et la capacité discriminante ont été évaluées dans un set de données test. Une analyse de la courbe de décision et l'identification d'un niveau d'incertitude ont été aussi effectuées pour évaluer l'utilité clinique et améliorer la prédiction. Finalement, 176 essais cliniques randomisés d'interventions non pharmacologiques ont été inclus dans une méta-analyse pour estimer les niveaux d'attrition dans la population à haut risque par rapport aux individus diagnostiqués. Des analyses de sous-groupes et de méta-régression ont également été réalisées pour atteindre l'objectif 3. Résultats : D'abord, deux groupes ont été identifiés parmi la population à haut risque : l'un montrait des anomalies ERG et un autre montrait des réponses ERG très proches à celles du groupe contrôle. Le premier groupe était 2,7 fois plus susceptible d'appartenir au sous-groupe avec le profil cognitif plus affecté. Deuxièmement, l'ERG a présenté une sensibilité (91 %) et une spécificité (89 %) au moment de distinguer les patients SMI des témoins, après avoir pris en en compte le niveau d'incertitude diagnostique. Le bénéfice net de l'utilisation du modèle de régression ERG pour décider du plan d'action a dépassé celui de deux scénarios extrêmes hypothétiques : 1) tout le monde devrait recevoir une intervention, ou 2) personne ne devrait recevoir d'intervention. Troisièmement, la méta-analyse a montré que les études incluant des individus à haut risque présentaient les taux d'attrition les plus élevés (0,29) ; cependant, aucune différence statistique n'a été trouvée entre les études des patients jeunes avec un maladie psychotique diagnostiquée. Conclusion : Cette thèse a montré des résultats favorables pour considérer l'ERG comme un biomarqueur qui pourrait être inclus dans le cadre d'un système multicomposant multimodal de dépistage pour le SMI. Il est conseillé d'inclure un niveau d'incertitude dans les prédictions des stades précoces. De plus, des interventions rapides devraient être proposées, par exemple parmi les plus étudiées: la psychoéducation, les thérapies cognitivo-comportementales. Il est recommandé que les interventions ciblant la population à risque incluent des approches neurocognitives et des stratégies de suivi adéquates. / Introduction: Substantial efforts have been made to predict the susceptibility to develop a severe mental illness (SMI) before the apparition of symptoms such that prompt intervention can be offered. Although several biomarkers are being developed for this purpose, none is ready for clinical use in psychiatry and more than one may be necessary. The retinal response to light measured with an electroretinogram (ERG) is one of the very promising biomarkers given that it has ERG anomalies were detected among patients with schizophrenia, bipolar disorder or depression, and also because of its accessibility and feasibility. The general objective of this thesis is to contribute to the development and clinical use of the ERG as a predictive marker of SMI and to provide recommendations as a guide for future prospective screening studies. The thesis specific objectives are the following : Objective 1: To test the existence of two distinct ERG profiles among youth at genetic risk of SMI based on their ERG measurements and test their association with cognitive functioning. Objective 2: To enhance the clinical usefulness of ERG as a biological tool to monitor the risk of SMI by establishing three levels of predictive certainty. Objective 3: To identify design characteristics of non-pharmacological interventions that may be related to attrition based on a systematic review, among the youth at-risk of psychosis and young psychotic patients in randomized clinical trials (RCTs). Methods: A clustering analysis using ERG measurements of 107 at-risk offspring was performed to test the existence of two subgroups with different ERG profiles (Objective 1). Then, the ERG subgroup memberships were associated with their cognitive performances. To enhance the development and clinical utility of the ERG (Objective 2), a logistic regression was modeled among a sample of N=301 SMI patients and N=200 controls, using ERG as the main predictive factor. The estimation was performed in a training dataset, while external validation and discriminative ability were assessed in a testing dataset. Also, a decision curve analysis and an uncertain predictive level identification were performed to assess clinical usefulness and enhance prediction. Finally, 176 randomized clinical trials (RCTs) of non-pharmacological interventions were included in a meta-analysis to estimate the attrition levels in the high-risk population compared to diagnosed individuals. Subgroup and meta-regression analyses were also conducted to achieve Objective 3. Results: First, two clusters were identified among the high-risk offspring: one showed ERG anomalies, and another showed control-like ERG responses. Moreover, the former cluster was 2.7 times more likely to belong to the most detrimental cognitive profile subgroup among offspring. Second, the ERG presented very high sensitivity (91%) and specificity (89%) in distinguishing SMI patients from controls, after considering uncertainty levels. And, the net benefit of using the ERG regression model to decide the course of action exceeded that of two hypothetical extreme scenarios:1) assuming everyone should receive an intervention, or 2) assuming no one should receive any intervention. Third, the meta-analysis showed that studies including high-risk individuals presented the highest attrition rates (0.29); however, no statically differences were found with studies that included young individuals with a diagnosed psychotic disorder. Conclusion: This thesis showed favorable results to consider ERG as a biomarker that maybe included as part of a multicomponent screening system for SMI in the future. In this regard, it is advisable to include uncertainty as a possible diagnosis level, especially in the early stages. Moreover, prompt interventions should be offered, for example, psychoeducation, cognitive behavior therapies amongst the most studied. It is recommended that interventions targeting the at-risk population include neurocognitive approaches and adequate follow-up strategies.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/108045 |
| Date | 18 January 2023 |
| Creators | Peredo Nunez De Arco, Rossana |
| Contributors | Mérette, Chantal |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | 1 ressource en ligne (xvi, 117 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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