Das essentielle Spurenelement Selen (Se) wird als einziges Spurenelement über den genetischen Code als Bestandteil der 21. proteinogene Aminosäure Selenocystein (SeCys) in eine kleine Gruppe von Proteinen eingebaut. Als Bestandteil des aktiven Zentrums dieser Selenoproteine ist Se bzw. SeCys essentiell für deren Funktion. Die Biosynthese der Selenoproteine ist durch eine Reihe von Besonderheiten gekennzeichnet, so z.B. durch eine hierarchisch abgestimmte Versorgung der unterschiedlichen Organe mit dem limitierenden Spurenelement bzw. durch eine hierarchische Versorgung der einzelnen Selenoproteine während ihrer Biosynthese. Für die biologische Verwertung und Verteilung ist das Selenoprotein SePP von zentraler Bedeutung. Transkriptomanalysen haben aufgezeigt, dass gerade in Tumoren die Expression von SePP stark erniedrigt ist. In dieser Arbeit wurde untersucht, inwieweit der Verlust von SePP einen kausalen Einfluss auf die Tumorigenese nimmt. Hierzu wurden zwei transgene Mausmodelle verkreuzt: zum einen Mäuse mit einem partiellen bzw. kompletten genetischen Verlust der SePP-Expression und zum anderen Mäuse mit einer Mutation im APC-Tumorsuppressorgen, welche multiple intestinale Neoplasien (Min) auslöst und als Paradigma in der experimentellen Darmkrebsforschung dient. Der komplette Verlust des SePP-Gens bewirkte eine stark erhöhte Tumorrate im Dünndarm der APCmin-Mäuse. Hierdurch konnte SePP als neuer wichtiger Modulator der APC-abhängigen Tumorigenese etabliert werden. Interessanterweise genügte bereits der Verlust eines einzelnen SePP-Allels, um mehr, größere und weniger differenzierte Adenome im Dünndarm entstehen zu lassen. Diese Beobachtung deutet auf einen entscheidenden Gen-Dosis-Effekt von SePP für die intestinale Tumorigenese hin und könnte damit als weiteres sinnvolles Kriterium zur Feindiagnostik von Darmkrebs dienen. Die molekularbiologischen Untersuchungen der Tumore lassen eine Aktivierung von Zellzyklus-, Angiogenese- und Akutphaseprozessen vermuten. Hierdurch und über die erhöhte Produktion von Wachstumsfaktoren kann die vermehrte Tumorigenese bei SePP-Mangel erklärt werden. Weitergehend konnte auch der Darm, ungeachtet seiner primären Rolle bei der Selenaufnahme, als abhängig von einer regulären SePP-Expression erkannt werden. Somit stellt sich SePP als zentraler Vermittler des Selenmetabolismus dar, und könnte auf lange Sicht als funktioneller Biomarker des Selenstatus für die individuelle Risikoabschätzung etabliert werden. / Selenium (Se) is the only trace element which is encoded in the genome as the 21st proteinogenic amino acid selenocystein (Sec). Se is essential for the catalytic activity of the small group of Sec-containing selenoproteins. The biosynthesis of this group of extraordinary proteins is characterized by several specialities, e.g. the distribution of Se differs between the organs giving rise to a hierarchical biosynthesis of the selenoproteins and there is an intracellular hierarchy of selenoprotein biosynthesis in times of Se depletion. One particular selenoprotein is of central importance for the organification and trafficking of Se within the organism, i.e., Selenoprotein P (SePP). From transcriptome analyses it was deduced that this Se transport protein is markedly reduced in tumours of several origins. The aim of this thesis was to elucidate whether SePP has a causal impact on the tumourigenesis within the intestinal tract. For this purpose, the SePP-KO mouse model with a genetically impaired SePP expression was crossed with the well-established APCmin intestinal tumour model. A stop mutation in the APC tumour suppressor gene causes multiple intestinal neoplasias (Min) in these mice. The combined deletion of SePP caused a sharp increase in tumour incidence in the small intestines of APCmin mice. Interestingly, even the inactivation of only one SePP allele was sufficient to induce more and less well differentiated adenomas in the small intestine. These results indicate that SePP acts as an important modulator of APC dependent tumorigenesis in a gene dose dependent manner. In the long run, SePP might turn out as another valuable biomarker to estimate the individual cancer risk. From a mechanistic point of view, the transcriptome analyses indicate that an impaired SePP expression favors cell cycle progression, angiogenesis and acute phase response. In addition, an elevated production of growth factors in response to SePP deficiency might contribute to the phenotype of bigger and more undifferentiated tumours. Additional analyses of the intestines revealed that the intestinal tract is dependent on a regular SePP expression in order to synthesise its regular set of selenoproteins even so it represents the prime organ of Se absorption. Therefore, SePP represents a central Se transport and storage protein also within the intestinal tract, highlighting its essential role to preserve health and regular Se metabolism.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:HUMBOLT/oai:edoc.hu-berlin.de:18452/16526 |
| Date | 13 January 2009 |
| Creators | Michaelis, Marten |
| Contributors | Kloas, Werner, Köhrle, Josef, Brockmann, Gudrun A. |
| Publisher | Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I |
| Source Sets | Humboldt University of Berlin |
| Language | German |
| Detected Language | English |
| Type | doctoralThesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
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