Les diarrhées syndromiques ont été décrites pour la première fois en 1994. Il s'agit d'un syndrome associant une diarrhée grave rebelle néonatale nécessitant une nutrition parentérale, une dysmorphie faciale, un retard de croissance intra-utéro, des anomalies immunitaires et une atteinte hépatique. Au cours de la décennie suivante, de nouveaux cas ont été décrits avec des dénominations variées, la plus fréquente étant : « syndrome tricho-hépato-enterique ». Du fait de la variabilité clinique et de l'absence de signe spécifique à l'examen anatomopathologique le diagnostic des Diarrhées syndromiques/Syndrome Tricho-hépato-entérique (DS/THE) est difficile. Grâce à une collaboration multicentrique, nous avons pu constituer une cohorte homogène de 15 enfants atteints et de leurs apparentés. Par analyse de liaison et recherche de régions homozygotes dans ces familles, deux régions situées respectivement en 5q et en 6p ont été caractérisées. Dans la première région, le gène TTC37 a été incriminé par la mise en évidence de 12 mutations pathogènes chez 9 des15 patients. Bien que les connaissances sur TTC37 soient fragmentaires, nous avons remarqué qu'il était parfois décrit comme étant l'orthologue de SKI3 chez la levure. SKI3 constitue, avec SKI2 et SKI8, le complexe SKI qui, en tant que cofacteur de l'exosome, intervient dans un des systèmes de dégradation des ARN. L'exploration de SKIV2L, l'orthologue humain de SKI2, chez les 6 patients négatifs pour TTC37 a permis de mettre en évidence des mutations pathogènes pour tous. Nous avons voulu mieux caractériser l'expression des sous-unités du complexe SKI humain. / The Syndromic Diarrhea has been described for the first time in 1994, as a probable congenital syndrome, associating intractable diarrhea of infancy with facial dysmorphism, intrauterine growth restriction, immunological defects and hepatic disease. Since then, several cases have been described, sometime using alternative names, the most common being the tricho-hepato-enteric syndrome. Because of the lack of pathological specific anomaly and the variation in severity of the clinical signs, the diagnosis of Syndromic diarrhea/tricho-hepato-enteric syndrome (SD/THE) remains difficult. Thanks to a multi-centric collaborative work, we have collected samples from 15 affected children and their families. Using linkage analysis and homozygosity mapping, we have isolated two regions in 5q and 6p, thus suggesting genetic heterogeneity. TTC37, a gene located in 5q, has been identified as responsible for SD/THE by the characterization of 12 non-ambiguous mutations in 9 children (out of the 15). At this time, TTC37 function was unknown but we noticed that it was reported as the putative ortholog of SKI3 (a yeast gene) which together with SKI2 and SKI8, constitutes the SKI complex. This complex is a cofactor of the exosome, a quality control RNA system. The analysis of the human ortholog of SKI2, SKIV2L, in the 6 patients negative for TTC37 mutations revealed deleterious mutations in all cases. In order to better characterize the expression of the human SKI complex sub-units, we have tested the expression of TTC37 transcript in a cDNA panel from normal tissues and found a ubiquitous expression excepted in the liver.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2012AIXM5066 |
| Date | 19 December 2012 |
| Creators | Fabre, Alexandre |
| Contributors | Aix-Marseille, Badens, Catherine |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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