Das Harnblasenkarzinom (BCa) stellt in Deutschland die vierthäufigste Tumorneuerkrankung und die zehnthäufigste krebsbedingte Todesursache bei Männern dar. Nichtmuskelinvasive BCa werden organerhaltend aus der Blasenwand entfernt und zur Rezidiv- und Progressionsprophylaxe mittels intravesikaler Chemo- oder Immuntherapien behandelt. Trotz dieser adjuvanten Therapien, die mit starken Nebenwirkungen verbunden sein können, ist nur eine bedingte Minimierung des Rezidivrisikos möglich. Besonders im fortgeschrittenen Stadium weisen Harnblasenkarzinome eine schlechte Prognose auf. Obwohl das BCa eine chemosensitive Erkrankung darstellt, wird das Ansprechen auf lokale oder systemische Chemotherapien häufig durch auftretende Resistenzmechanismen limitiert. Daher stehen sowohl die Verbesserung konventioneller Chemotherapien als auch die Suche nach neuartigen Behandlungsstrategien im Fokus der experimentellen BCa-Forschung.
Die Apoptose, eine Form des programmierten Zelltodes, ist ein essenzieller, streng regulierter biologischer Prozess, welcher der Aufrechterhaltung der Gewebshomöostase und der gezielten, entzündungsfreien Eliminierung geschädigter Zellen dient. Fehlregulationen in den Apoptosesignalwegen stellen ein zentrales Ereignis in der Tumorgenese dar und tragen außerdem zur Entstehung von Chemo- und Radiotherapieresistenzen bei. Eine wichtige Rolle in der Apoptoseregulation spielen die Mitglieder der BCL2- und der Inhibitor of Apoptosis Protein (IAP)-Familien, deren wichtigste antiapoptotische Vertreter BCL2, BCL-XL, XIAP und Survivin häufig in Tumoren, einschließlich des BCa, überexprimiert sind.
Unter Verwendung von small interfering RNAs (siRNAs), synthetischen Nukleinsäurekonstrukten zur selektiven Geninhibition, wurde im Rahmen der Arbeit in vitro und in vivo untersucht, ob die Hemmung der Apoptoseinhibitoren BCL2, BCL-XL, XIAP und Survivin – allein und in Kombination mit Chemotherapie – eine Therapieoption zur Behandlung des BCa darstellen könnte. Da zur Tumorentstehung und -progression eine Vielzahl von genetischen Veränderungen beitragen, erscheint der Angriff eines einzelnen Zielgens unzureichend für eine effektive Tumortherapie. Aufgrund dessen wurde untersucht, ob durch simultane Reduktion der ausgewählten Apoptoseinhibitoren in BCa-Zellen stärkere wachstumsinhibitorische Effekte erzielt werden können.
In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass insbesondere die siRNA-vermittelte Hemmung von BCL-XL und Survivin in den BCa-Zelllinien EJ28 und J82 antiproliferative Effekte hervorruft und diese Tumorzellen gegenüber einer nachgeschalteten Chemotherapie mit Mitomycin C oder Cisplatin sensitiviert. Hingegen bewirkte sowohl die transiente als auch die stabile RNAi-induzierte Hemmung von BCL2 und XIAP in den untersuchten BCa-Monolayerzellkulturen, möglicherweise infolge kontinuierlicher Versorgung der Tumorzellen mit Sauerstoff und Nährstoffen, keine Reduktion des Tumorwachstums.
Eine gegenüber den Einzelbehandlungen deutliche Verstärkung der antitumoralen und insbesondere der chemosensitivierenden Effekte in den BCa-Zelllinien wurde durch simultane Hemmung von BCL-XL und Survivin erzielt. Beispielsweise stieg der Anteil apoptotischer Zellen von 64 % nach Survivin-siRNA+Cisplatin-Behandlung auf 94 % nach gleichzeitiger BCL-XL+Survivin-Inhibition in Kombination mit Cisplatin. Folglich stellt die simultane Inhibition von BCL-XL und Survivin in Kombination mit Chemotherapeutika eine äußert viel versprechende BCa-Therapieoption dar. Tierexperimentelle Studien belegen die wachstumsinhibitorische Wirkung der Survivin-Reduktion und der kombinierten BCL-XL-siRNA+Chemotherapie-Behandlung, so wurde das Tumorendvolumen im Vergleich zur Kontrollbehandlung um 43 % bzw. um 48 % reduziert.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa.de:bsz:14-qucosa-81888 |
| Date | 03 January 2012 |
| Creators | Kunze, Doreen |
| Contributors | Technische Universität Dresden, Fakultät Mathematik und Naturwissenschaften, Prof. Karl-Heinz van Pée, Prof. Karl-Heinz van Pée, Prof. Manfred P. Wirth |
| Publisher | Saechsische Landesbibliothek- Staats- und Universitaetsbibliothek Dresden |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | deu |
| Detected Language | German |
| Type | doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
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