Os estados do Nordeste brasileiro concentram elevadas taxas de pessoas com deficiências, mas pouco se estudou a respeito de suas causas. O objetivo desse estudo foi determinar a prevalência da deficiência auditiva e estimar a contribuição dos fatores genéticos na sua etiologia nas populações de dois municípios do Nordeste brasileiro. Após indicação pelos agentes comunitários de saúde para avaliação clínico-genética, foram avaliados 182 indivíduos com perda auditiva manifestada antes dos 60 anos dos municípios de Gado Bravo (76 pacientes) e Queimadas (106 pacientes), com população de 8.376 e 41.049 habitantes, respectivamente. Em Queimadas, 13 pacientes eram homozigotos com a mutação c.35delG no gene GJB2 (13/106, 12,2%; 6/81, 7,4% das famílias). Já em Gado Bravo, somente um paciente era homozigoto com esta mutação (1/76, 1,3%; 1/55, 1,8% das famílias). A mutação m.A1555G no gene mitocondrial MTRNR1 e a mutação c.167delT no gene GJB2 não foram detectadas em ambos os municípios. Quanto às deleções do GJB6, apenas a del(GJB6-D13S1854) foi encontrada em quatro casos em Gado Bravo (4/76, 5,3%; 2/55, 3,6% das famílias). Após o sequenciamento completo do gene GJB2, foi detectada a mutação p.W24X (c.G71A) em heterozigose em três casos isolados do município de Gado Bravo (3/76, 3,9%). Em resumo, mutações patogênicas no lócus DNFB1 foram encontradas em 16% (34/212) dos alelos testados no município de Queimadas e em 9,9% (15/152) dos alelos testados no município de Gado Bravo. No total da casuística, ocorreram 11 pacientes com uma única mutação recessiva detectada (monoalélica) no lócus DFNB1. As amostras desses 11 pacientes foram submetidas à análise de MLPA na tentativa de identificar uma segunda mutação, do tipo variação do número de cópias, mas nenhuma mutação foi encontrada. O gene SLC26A4 foi sequenciado em amostras de famílias com padrão de herança autossômico recessivo sem mutação detectada no lócus DFNB1, que apresentaram ligação compatível por meio de microssatélites na região próxima a esse gene. Não foi detectada nenhuma mutação patogênica na região de código desse gene. Após o estudo de ligação por meio de array de SNPs e microssatélites em uma família com quatro afetados pela síndrome de Usher do município de Gado Bravo, o gene CLRN1 apareceu como provável candidato e as amostras desses pacientes foram selecionadas para sequenciamento. Foi detectada a mutação p.Y63X em homozigose nos quatro pacientes. As amostras dos outros pacientes com essa síndrome também foram sequenciadas. Essa mutação foi encontrada em homozigose em 21 dos 23 casos de síndrome de Usher em Gado Bravo. A porcentagem de casos de surdez com provável etiologia genética em Gado Bravo e Queimadas foi estimada em 55% e 45%, respectivamente / The states of the Brazilian Northeast concentrate high rates of people with disabilities, but little has been investigated about their causes. The aim of this study was to determine the prevalence of hearing impairment and estimate the contribution of genetic factors in its etiology in populations from two counties in the Northeast of Brazil. After indication from community health agents, 182 individuals were evaluated, presenting hearing loss before the age of 60 in the counties of Gado Bravo (76 patients) and Queimadas (106 patients), with populations of 8,376 and 41,049 inhabitants, respectively. In Queimadas, 13 homozygotes with the c.35delG mutation in the GJB2 gene were found (13/106, 12.2%, 6/81, 7.4% of probands). As for Gado Bravo (N = 76), only one patient was homozygous with this mutation (1/76, 1.3%, 1/55, 1.8% of probands). The m.A1555G mutation in the mitochondrial gene MTRNR1, and the c.167delT mutation in the GJB2 gene were not detected in both counties. As for GJB6 deletions, only the del(GJB6-D13S1854) was found in four cases from Gado Bravo (4/76, 5.3%, 2/55, 3.6% of probands). After the complete sequencing of the GJB2 gene, the p.W24X (c.G71A) mutation was detected in three isolated heterozygous cases of the Gado Bravo county (3/76, 3.9%). In two of these cases, the mutation was present along with a second recessive mutation in the DNFB1 locus. In short, pathogenic mutations in the DNFB1 locus were found in 16% (34/212) of the alleles tested in the county of Queimadas and 9.9% (15/152) of the alleles tested in the county of Gado Bravo. No pathogenic mutation was detected in the coding region of this gene. From all cases, there were 11 patients with a single recessive mutation detected (monoallelic) in DFNB1 locus. Samples of these 11 patients were analyzed for MLPA in attempt to identify a second mutation, with copy number variation, but no mutation was found. The SLC26A4 gene was sequenced in families samples with autosomal recessive hearing loss, with no mutation detected in the DFNB1 locus, presenting compatible linkage utilizing microsatellites near this gene region. After linkage study using SNPs arrays and microsatellites in a family with four affected by the Usher syndrome in Gado Bravo, the CLRN1 gene appeared as a candidate and samples of these patients were selected for sequencing. The p.Y63X mutation was detected in the homozygosis in the four individuals. Samples from other patients with this syndrome were also sequenced and this mutation was found in homozygosis 21 out of 23 cases of Usher syndrome in Gado Bravo. The percentage of cases with a probable genetic cause for hearing loss in Gado Bravo and Queimadas was estimated at 55% and 45%, respectively.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-19032014-132211 |
| Date | 21 August 2013 |
| Creators | Melo, Uirá Souto |
| Contributors | Mingroni Netto, Regina Celia |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | Dissertação de Mestrado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Liberar o conteúdo para acesso público. |
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