Jusqu'à présent, les seuls traitements efficaces dans la schizophrénie agissent en bloquant les récepteurs dopaminergiques. L'hypothèse selon laquelle les symptômes dits " positifs " de schizophrénie (hallucinations et délires), sont l'expression d'une hyperdopaminergie au niveau du Striatum Ventral, est depuis quarante la principale explication neurobiologique avancée pour rendre compte de ces symptômes. Cette hypothèse est toutefois discutée aujourd'hui car d'autres modèles pharmacologiques ont été proposés pour expliquer la survenue des symptômes positifs, en particulier des hallucinations visuelles. De plus, le rôle central du Striatum Ventral a été remis en question par des données récentes de neuroimagerie. Aujourd'hui la schizophrénie est envisagée comme un processus dynamique, découlant d'anomalies successives à la fois neurodéveloppementales et neurodégénératives, et certaines de ces anomalies seraient liées au stress oxydant. La dérégulation de la transmission dopaminergique et les symptômes qui en résultent peuvent dès lors être considérés comme le mode d'expression final d'une cascade de mécanismes pathologiques dont le début est bien antérieur à l'apparition des symptômes. Une intervention pharmacologique précoce, permettant de réduire l'impact de tels mécanismes, pourrait avoir des conséquences directes ou retardées sur la transmission dopaminergique et sur les symptômes qui en découlent. Nous faisons l'hypothèse que l'activation précoce des Peroxisome-Proliferator Activated Receptors (PPARs), molécules qui réduisent le stress oxydant et ont également une action directe sur la transmission dopaminergique, constitue un mécanisme pharmacothérapeutique potentiel dans la schizophrénie. Notre premier objectif est d'évaluer l'effet du fénofibrate sur des anomalies comportementales liées à la dopamine et induites par une lésion oxydative néonatale. En parallèle, en prévision d'une étude clinique, nous voulions montrer que le Striatum Ventral et la dopamine sont impliqués dans différents types de symptômes positifs. L'effet du fénofibrate est évalué sur un modèle expérimental de lésion neurodéveloppementale par stress oxydant induisant à l'âge adulte un trouble de l'axe dopaminergique avec altération du Prepulse Inhibition (PPI), réflexe comportemental dépendant de la dopamine. Parallèlement, nous avons réalisé une étude d'Imagerie par Résonnance Magnétique fonctionnelle (IRMf) comparant la connectivité fonctionnelle du Nucleus Accumbens, zone appartenant au Striatum Ventral, en cas d'hallucinations acousticoverbales simples ou acoustico-visuelles. Nous montrons que l'introduction précoce de fénofibrate après une lésion oxydative néonatale permet de restaurer partiellement mais significativement l'intégrité du PPI à l'âge adulte. Nous montrons par ailleurs cher le patient, dans notre étude en IRMf, que des zones impliquées à la fois dans la transmission dopaminergique et dans la symptomatologie hallucinatoire sont fonctionnellement connectées au NAcc quelle que soit la modalité hallucinatoire concernée. Un effet disease-modifier du fénofibrate est observé sur des anomalies dopaminergiques neurodéveloppementalement induites. Cet effet devra toutefois être précisé par le recours à d'autres modèles animaux permettant de compléter nos résultats par des données comportementales, histologiques, et électro-physiologiques additionnelles. Par ailleurs, nous observons que le Striatum Ventral semble impliqué dans différents types d'hallucinations, ce qui permet de faire l'hypothèse que cette structure est mise en jeu dans les différents types de symptômes positifs. Ce travail permet à terme d'envisager une évaluation directe de l'effet du fénofibrate sur la symptomatologie positive et le fonctionnement du Striatum Ventral chez des patients en début de schizophrénie.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00951780 |
| Date | 01 October 2012 |
| Creators | Rolland, Benjamin |
| Publisher | Université du Droit et de la Santé - Lille II |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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